Variable Penetranz der Schwerhörigkeit im Phänotyp des autosomal-dominant vererbten Waardenburg-Syndroms

Hintergrund: Erblich bedingter Hörverlust wird nach dem klinischen Phänotyp klassifiziert, einschließlich des Vererbungsmusters, auffälliger körperlicher Untersuchungsergebnisse und audiologischer Merkmale, die auf nicht-syndromale oder syndromale Formen der Schwerhörigkeit hindeuten können, sowie nach dem Genotyp, der durch kausale Varianten in den mit Hörverlust assoziierten Genen bestimmt wird.Bei vielen Syndromen ist der Hörverlust das erste klinische Symptom und tritt in variabler Penetranz auf.Dies soll am Beispiel des Waardenburg-Syndroms dargestellt werden:Das Waardenburg-Syndrom (WS) ist ein genetisch heterogenes Syndrom, das sowohl autosomal-rezessiv als auch dominant vererbt wird. WS verursacht Pigmentstörungen der Haut, der Iris und der Haare, Gesichtsdysmorphien sowie eine variable Schallempfindungsschwerhörigkeit. Es gibt vier WS-Typen, die sich in ihren Merkmalen unterscheiden: WS1 und WS2 kommen am häufigsten vor und haben einen autosomal-dominanten Erbgang. Die Vererbung von WS4 und WS3 kann autosomal-rezessiv, aber auch autosomal-dominant sein.Material und Methoden: In einer großen Kohorte schwerhöriger Probanden, mit einer vermuteten genetischen Ätiologie, wurde über einen Zeitraum von acht Jahren (2011-2020) eine Sequenzierung für Schwerhörigkeitsgene durchgeführt. Soweit möglich wurden Segregationsanalysen bei Familienmitgliedern durchgeführt und die audiologischen Phänotypen bei den Indexpatienten und deren Familienmitgliedern analysiert.Ergebnisse: Bei 7 Patienten wurde eine genetische Diagnose in einem mit dem für das Waardenburg-Syndrom assoziierten Gene PAX3 (n=2), EDNRB (n=2), SOX10 (n=1), MITF (n=2) gefunden.In zwei Familien mit insgesamt 3 Betroffenen wurde das Waardenburg- Syndrom mit autosomal-dominantem Vererbungsmodus nachgewiesen (1xPax3 und 2xMITF) und es konnte eine Segregationsanalyse erfolgen. In der ersten Familie war der Sohn von einer an Taubheit grenzenden Schwerhörigkeit beidseits betroffen, der Vater aber normalhörig. Die Mutation (Pax3) segregierte mit dem normalhörigen Vater. In der zweiten Familie waren zwei der drei Kinder von einer einseitigen Ertaubung betroffen, wohingegen die Mutter, mit der die Mutation (MITF) segregierte, lediglich unter einer einseitigen tieftonbetonten Schwerhörigkeit leidet. Beide Eltern der Mutter sind gehörlos. Hier steht die Segregationsanalyse derzeit noch aus.Diskussion: Der Phänotyp des autosomal dominant vererbten Waardenburg-Syndroms ist sehr variabel. Die Ursachen hierfür sind noch nicht vollständig bekannt.Fazit: Auch bei negativer Familienanamnese sollte an einen autosomal-dominant vererbten syndromalen Hörverlust gedacht werden