Mechanistic Study and Therapeutic Strategy of HDAC6 Regulates EGFR Signaling in Hepatocellular Carcinoma

在臺灣，肝癌 (hepatocellular carcinoma, HCC) 高居癌症致死病因的第二名，每年至少造成 7,500 個病患死亡。然而，大約 75% 的肝癌患者出現症狀時已經無法進行腫瘤的切除。組蛋白去乙醯? (histone deacetylases, HDACs) 的表現異常，已被認為與多種不同的人類癌症有關；並且，組蛋白去乙醯?亦參與多種與細胞生長及轉移相關之腫瘤特異性基因的調控。人類組蛋白去乙醯? 6 是唯一具有兩個去乙醯化功能區域的組蛋白去乙醯?。其在細胞質中主要的功能是去乙醯化微管蛋白，而微管蛋白的乙醯化減少的程度則與細胞運動性和附著能力增加有關。我們的結果顯示，在 83 個肝癌病例中組蛋白去乙醯? 6 在細胞質和細胞核中分別有 65.1% 和 62.7% 呈現低度表現。但是，細胞質組蛋白去乙醯? 6 表現量上升將與肝癌的復發呈正相關。此外，當組蛋白去乙醯? 6 的表現量在細胞核越高時，病人的存活率也會越差。在 Mahlavu 細胞中大量表現組蛋白去乙醯? 6 會增加細胞的轉移及侵犯能力。更有趣的是，異位性大量表現組蛋白去乙醯? 6 會增加非表皮生長因子（Epidermal growth factor, EGF）依賴性的 β-catenin 和cyclin D 增加，同時促進細胞質中的 β-catenin 進入細胞核。Mahlavu 細胞中表皮生長因子接受體也會因組蛋白去乙醯? 6 的表現而增加，進而促進 AKT 訊息的觸發。而使用特異性表皮生長因子接受體抑制劑，可以阻斷 β-catenin 的表現。因此，組蛋白去乙醯? 6 或許可以做為肝癌病人預後評估的生物標記。而其所?介的非配體依賴性的表皮生長因子接受體訊號產生則可幫助肝癌的進展。藉由抑制組蛋白去乙醯? 6 的活性或許是治療突變型表皮生長因子的方法。希望藉由這個研究增加吾人對肝癌演進的了解，並提供有用的資訊給予肝癌病患在治療更好的選擇