Remodelación de los componentes de la ECC en las células de cáncer de mama

Tesis doctoral con la Mención de "Doctor Internacional"Programa de Doctorado de Biomarcadores de Salud y Estados PatológicosEl cáncer de mama es la principal causa de muerte entre las mujeres de todo el mundo diagnosticadas de cáncer. Existe un consenso generalizado sobre los cambios asociados a la transición de célula sana a célula cancerígena. Especialmente, en las células de cáncer de mama, la regulación de la [Ca2+]c ejerce un papel fundamental a lo largo del desarrollo de esta patología. Son varios los mecanismos de homeostasis del Ca2+ que se han descrito fundamentales en la fisiopatogenia del cáncer. De entre ellos, el principal mecanismo de entrada de Ca2+ extracelular en células no excitables es la entrada capacitativa de Ca2+ (ECC), modulada por las familias de proteínas STIM, Orai y TRPC. Estudios, cada vez más numerosos, han demostrado que SOCE y sus componentes regulan una diversidad de procesos en el cáncer de mama. Se podría decir que STIM1 junto con Orai1 en muestras de tejido tumoral de pacientes son los más sobreexpresados en comparación con tejidos pre- o no cancerígenos. Orai3, por su parte, está más presente en los subtipos de cáncer de mama ER+. Además, otras isoformas de la familia TRP se han correlacionado con la progresión de cáncer de mama. Teniendo en cuenta estas consideraciones, las líneas de investigación expuestas en este trabajo se centraron en cómo se regulan varias líneas de cáncer de mama (TNBC y ER+) en la función de STIM1 a través de σ2R/TMEM97, la asociación de STIM2, Orai1 y TRPC1 con la progesterona, y el papel protector de Orai3 frente al ácido araquidónico.Breast cancer is the main cause of death between all women diagnosed of cancer around the world. The scientific community accepts the idea that specific changes in healthy cells lead to a neoplastic differentiation. Especially in breast cancer cells, the role of the [Ca2+]c and how it is regulated are crucial along the pathology. Nevertheless, many Ca2+ homeostatic pathways have been reported evolving cancer. Special mention deserves one of the major mechanisms for Ca2+ entry in non-excitable cells, capacitative Ca2+ entry (CCE), a mechanism for Ca2+ influx modulated by STIM, and conducted by Orai and TRPC proteins. At the moment, there is a body of evidence supporting the association between SOCE, and its components, and breast cancer especially related with the metabolism in these cells. In general, both STIM1 and Orai1 proteins are overexpressed in breast cancer samples as compared to non-tumoral breast samples. Orai3, for example, is highly expressed in the ER+ breast cancer subtype. In addition, a variety of TRP family isoforms have also been correlated with progression of breast cancer. In view of these considerations and its significant component, we have conducted experiments to ascertain the remodelling of CCE in breast cancer cells and we have described expression and function remodelling of STIM1 and, STIM2, Orai1 and TRPC1 in present of progesterone, as well as Orai3.• Ministerio de Economía y Competitividad. Proyectos BFU2013-45564-C2-1-P y BFU2016-74932-C2-1-P (I+D+i) • Junta de Extremadura y Fondos FEDER. Ayudas GR15029 y GR18061 • Junta de Extremadura. Beca-contrato para la formación predoctoral (PD16072), para Carlos Cantonero Chamorr