Occupational exposure to antineoplastic drugs : from the assessment of nurses internal contamination to its determinants

Les médicaments anticancéreux (MAC) sont classés « dangereux à la manipulation » en raison de leur effets cancérogènes, mutagènes et/ou reprotoxiques (CMR). La contamination interne par les MAC des professionnels exposés constitue une préoccupation majeure en santé au travail. Cependant, dans le cadre de l’évaluation et de la gestion du risque chimique aux MAC, il n’existe pas à ce jour de valeur toxicologique de référence. De plus, peu de données françaises sont actuellement disponibles à ce sujet. Etant donné les effets CMR de ces molécules, les niveaux de contamination interne doivent être abaissés aussi bas qu’il est possible de les détecter.Objectif : Le but de ce travail de thèse a été de rapporter des données récentes françaises de contamination interne par les MAC du personnel infirmier (IDE) professionnellement exposé dans deux établissements de soins français. L’exposition professionnelle a été particulièrement étudiée pour 5 MAC largement prescrits (le cyclophosphamide (CP), l'ifosfamide (IF), le méthotrexate (MTX), la doxorubicine (DOXO) et le 5-Fluorouracile (5-FU). De plus les déterminants de cette contamination interne ont été étudiés. L’originalité de ce travail repose sur l’utilisation de 4 méthodes analytiques spécifiques et de très haute sensibilité pour la détection et la quantification d’indicateurs biologiques de l’exposition (IBE) spécifiques aux MAC.Méthodes : Un protocole d’étude a été élaboré notamment pour le choix des IBE à mesurer et des modalités de recueil des prélèvements urinaires. Au préalable, des méthodes analytiques ont été optimisées et une méthode de dosage de la doxorubicine urinaire a été développée et validée. L’étude menée était une observationnelle, descriptive, multicentrique, incluant des IDE exerçant dans des services de soins où au moins 1 des 5 MAC étudiés était manipulé. La participation des IDE à l'étude durait 24 heures et comprenait le recueil de 3 échantillons d'urine et un auto-questionnaire collectant des données sociodémographiques et professionnelles. Tous les échantillons d'urine ont été analysés par des méthodes d’analyse avec des valeurs de limites de quantification (LQ) très faibles. Les déterminants de la contamination ont été étudiés à partir des données de contamination interne et celles de l’auto-questionnaire.Résultats : Les 4 méthodes analytiques validées ont des valeurs de LQ équivalentes voire 6 fois plus basses que les LQ les plus basses des méthodes publiées à ce jour. Soixante-quatorze IDE ont été inclus, 222 échantillons urinaires et 74 auto-questionnaires ont été recueillis et1092 analyses d'urine ont été réalisées. Le pourcentage d'IDE présentant une contamination interne par les MAC était de 60,8 % (n=45/74) et les concentrations urinaires mesurées étaient faibles s’étendant des LQ des méthodes (CP, IF, MTX : 2,5 ng/L ; DOXO : 10 ng/L ; FBAL : 20 ng/L) jusqu’à 459 ng/L pour la DOXO. Sept déterminants de la contamination interne des IDE ont été mis en évidence. Le tabagisme et les accidents exposant à des excréta de patients traités favoriseraient la contamination interne alors que le nombre total d’années de manipulation des MAC, l’ancienneté dans le service actuel, le port systématique des gants lors de l’ouverture de l’emballage des poches, lors de l’administration des MAC et lors du nettoyage des chariot de soins permettraient de la réduire.Discussion : La haute sensibilité des méthodes analytiques utilisées dans cette étude ont permis de détecter des contaminations internes qui n'auraient pas été détectées avec les méthodes actuelles publiées. Le pourcentage d'IDE présentant une contamination interne par les MAC aurait été de 17,6 % au lieu des 60,8 % rapportés ici. Des valeurs toxicologiques de référence devraient être développées pour permettre une évaluation des risques individuels et une formation des IDE quant aux dangers des MAC, aux voies d’exposition, aux tâches exposantes et aux moyens de s’en protéger est indispensable.Antineoplastic drugs (AD) are classified as "dangerous to handle" because of their carcinogenic, mutagenic and/or reprotoxic effects (CMR). Internal contamination by AD of exposed professionals is a major occupational health concern. However, in the context of the assessment and management of the chemical risk of AD, there is currently no toxicological reference value. Moreover, few French data are currently available on this subject. Given the CMR effects of these molecules, the levels of internal contamination must be kept as low as possible.Objective: The aim of this thesis work was to report recent French data on internal contamination by AD of professionally exposed nurses in two French health care institutions. Occupational exposure was particularly studied for 5 widely prescribed AD (cyclophosphamide (CP), ifosfamide (IF), methotrexate (MTX), doxorubicin (DOXO) and 5-Fluorouracil (5-FU). In addition, the determinants of this internal contamination were studied. The originality of this work lies in the use of 4 specific and very high sensitivity analytical methods for the detection and quantification of biomarker of exposure specific to AD.Methods: A study protocol was drawn up, in particular for the choice of the biomarker to be measured and the methods for collecting the urine samples. Beforehand, analytical methods were optimised and a method for the determination of urinary doxorubicin was developed and validated. The study was observational, descriptive, multicentre and included nurses working in health care departments where at least one of the five AD studied was handled. The participation of the nurses in the study lasted 24 hours and included the collection of 3 urine samples and a self-questionnaire collecting socio-demographic and professional data. All urine samples were analysed by analytical methods with very low limit of quantification (LOQ) values. The determinants of contamination were studied from the internal contamination data and the self-questionnaire data.Results: The 4 validated analytical methods had LOQ values equivalent to or 6 times lower than the lowest LOQ of published methods to date. Seventy-four nurses were included, 222 urine samples and 74 self-administered questionnaires were collected, and 109 urine analyses were performed. The percentage of nurses with internal AD contamination was 60.8% (n=45/74) and the measured urine concentrations were low, ranging from method LOQ (CP, IF, MTX: 2.5ng/L; DOXO: 10ng/L; FBAL: 20ng/L) to 459 ng/L for DOXO. Seven determinants of internal contamination of nurses were identified. Smoking and accidents involving exposure to the excreta of treated patients would favour internal contamination, whereas the total number of years of handling AD, seniority in the current department, the systematic wearing of gloves when opening bag packaging, when administering AD and when cleaning the care trolleys would reduce it.Discussion: The high sensitivity of the analytical methods used in this study made it possible to detect internal contamination that would not have been detected with current published methods. The percentage of nurses with internal AD contamination would have been 17.6% instead of the 60.8% reported here. Toxicological reference values should be developed to enable individual risk assessment, and training of nurses in the hazards of AD, exposure routes, exposure tasks and means of protection is essential