Development and application of the Geant4-DNA toolkit for the simulation of radiobiological effects at the sub-cellular scale

Prévoir les effets biologiques induits par les rayonnements ionisants est un défi scientifique majeur de la radiobiologie actuelle, en particulier pour essayer de mieux comprendre les effets des faibles doses sur le milieu vivant ainsi que la cancérogénèse. L'approche computationnelle basée sur les codes de simulation des structures de traces dans le milieu biologique par la technique Monte Carlo est aujourd'hui la méthode la plus fiable pour calculer les effets précoces des radiations ionisantes sur l'ADN, la cible cellulaire principale des effets des radiations. Parmi les codes existants, l'extension Geant4-DNA de la boîte à outils généraliste Geant4 est la première entièrement ouverte et librement accessible à la communauté. Geant4-DNA peut simuler non seulement l'étape physique mais aussi les étapes physico-chimique et chimique de la radiolyse de l'eau. Ces étapes peuvent être combinées avec des modèles géométriques simplifiés de l'ADN afin d'évaluer les dommages précoces directs et indirects à l'ADN. Dans cette thèse, je propose (1) d'améliorer dans Geant4-DNA la modélisation de la diffusion élastique des électrons dans l'eau liquide pour simuler plus précisément la distribution spatiale des dépôts d'énergie et des espèces radicalaires. Ensuite, (2) l'étape physico-chimique de la radiolyse de l'eau est également améliorée en se basant sur des approches décrites dans la littérature (modélisation, mesures), cette étape affectant fortement l'étape chimique en modifiant les rendements initiaux et la concentration des espèces radicalaires. (3) La méthode du temps de réaction indépendant (IRT) est en outre implémentée dans Geant4-DNA afin de réduire le temps de calcul pour simuler la cinétique chimique de la radiolyse de l'eau. Enfin, j'évalue (4) les dommages biologiques induits à l'échelle subcellulaire en utilisant une géométrie de l'ADN cellulaire développée dans une étude précédente, en incluant dans la simulation toutes les améliorations développées au cours de cette thèse, jusqu'à la réparation des dommages précoces. Ces développements sont regroupés au sein d'une chaine de simulation complète destinée aux utilisateurs de Geant4 et de son extension Geant4-DNA.Predicting the biological effects induced by ionizing radiation is a major scientific challenge of current radiobiology, in particular to try to better understand the effects of low doses on living beings as well as carcinogenesis. The computational approach based on codes to simulate trace structures in the biological medium using the Monte Carlo technique is today the most reliable method to calculate the early effects of ionizing radiation on DNA, the main cellular target of radiation effects. Among the existing codes, the Geant4-DNA extension of the Geant4 general purpose simulation toolkit is the first one fully open and freely available to the community. Geant4-DNA can simulate not only the physical but also the physico-chemical and chemical stages of water radiolysis. These stages can be combined with simplified geometric models of DNA to assess direct and indirect early DNA damage. In this thesis, I propose (1) to improve in Geant4-DNA the modeling of the elastic scattering of electrons in liquid water in order to simulate more precisely the spatial distribution of energy deposits and radical species. Then, (2) the physico-chemical stage of water radiolysis is also improved based on approaches described in the literature (modeling, measurements), this step strongly affecting the chemical stage by modifying the initial yields and the concentration of radical species. (3) In addition, the Independent Reaction Time (IRT) method is implemented in Geant4-DNA to reduce the computational time to simulate the chemical kinetics of water radiolysis. Finally, I evaluate (4) the biological damage induced at the subcellular scale using a cellular DNA geometry developed in a previous study, including in the simulation all the improvements developed during this thesis, up to the repair of early DNA damage. These developments are grouped in a complete simulation chain for users of the Geant4-DNA extension of Geant4