Asetazolamid içeren eudragit rl 1090 ve eudragi rs 100 mikrokürelerinin hazırlanması ve in vitro değerlendirilmesi

ÖZETKarbonik anhidraz inhibitörlerinden olan asetazolamid glokom, epilepsi tedavisinde ve akut dağ hastalığı semptomlarının önlenmesinde kullanılmaktadır (89). Karbonik anhidraz inhibitörlerinin doza bağlı olarak parestezi, gastrointestinal rahatsızlık, geçici miyopi gibi istenmeyen etkileri bulunmaktadır ve bunlar sıklıkla tedaviyi bıraktıracak şiddettedir (42).Eudragit RL ve Eudragit RS akrilik ve metakrilik asit esterleridir ve her ikisi de pH'dan bağımsız ilaç salım profiline sahiptir (35).Çalışmamızın amacı, sürekli ve sabit bir hızla serbestleşme elde edebilmek üzere asetazolamid içeren Eudragit RL ve Eudragit RS mikroküreleri hazırlamaktır. Böylece ilacın istenmeyen etkilerinin ve verilme sıklığının azaltılması ve hastanın tedaviye uyumunun artırılması sağlanabilir.Mikrokürelerin hazırlanmasında yağ içinde su emülsiyonu-çözücünün uçurulması yönteminden yararlanılmıştır. Birbirinden ayrı, sert, küresel partiküllerin oluşması için polimer-ilaç oranı ve sistemin karıştırma hızı değiştirilerek çeşitli denemeler yapılmıştır. Mikrokürelerin oluştuğu formülasyonlar üç seri halinde hazırlanmış; oluşan mikroküreler elek analizi ile partikül büyüklüklerine göre ayrılmış, ortalama partikül büyüklükleri tesbit edilmiş, mikroküreler içinde tutulmuş ilaç miktarları belirlenmiş ve iki farklı pH'da (pH: 1.2 ve 7.4) ilaç serbestleşmesi incelenmiştir. Polimer-ilaç oranının 1:1 (iç fazdaki toplam katı miktarının, dolayısıyla iç faz viskozitesinin düşük) olduğu formülasyonlarda mikroküre oluşmamıştır. Polimer miktarı artırıldığında (polimer-ilaç oranı 3:1) karıştırma hızının 750rpm olduğu formülasyonlarda mikroküreler oluşmuş; 500rpm karıştırma hızı ise iç fazın dış fazda (sıvı parafin) dispers olması için yeterli olmamıştır. Kullanılan polimer tipine bağlı olmaksızın mikroküre oluşum verimliliğinin ve ilaç tutulmasının yüksek olduğu (%80'in üstünde) görülmüştür. Farklı formülasyonlarda mikrokürelerin ortalama partikül büyüklüğü sistemin karıştırma hızı ve polimer-ilaç oranından etkilenmiş; aradaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur. Mikrokürelerin %30'dan fazlası 250mm boyutundaki elekte toplanmış, ortalama partikül büyüklüğü de 260-290mm arasında bulunmuştur.Çözünme hızı sonuçlarına göre, Eudragit RS mikrokürelerinden ilaç serbestleşmesinin son derece yavaş olduğu görülmüş; 24 saat sonunda bile ilacın hala mikroküre içinde tutulduğu saptanmıştır. Eudragit RL ile hazırlanmış mikrokürelerden ise ilaç serbestleşmesi hızlı olmuş; fomülasyonların tümünde pH 7.4'te 3 saat içinde ilacın %50'den fazlasının serbestleştiği görülmüştür. Eudragit RL ve RS karışımı ile hazırlanmış formülasyonlarda ise başlangıçta ani bir yükselme olmaksızın uzun süreli ilaç serbestleşmesi sağlanmıştır. Sonuç olarak, çözücünün uçurulması yöntemi ile asetazolamid içeren Eudragit RL ve RS mikrokürelerinde verimliliğin ve madde turtulmasının yüksek olduğu görülmüştür. Eudragit RL ve Eudragit RS polimerlerinin karışımı ile uzun süreli, peroral kullanıma uygun bir serbestleşme profili elde edilebilmiştir. SUMMARYAcetazolamide, a carbonic anhydrase inhibitor, is particularly used in the treatment of glaucoma and various types of epilepsy, and in the prevention the symptoms of the acute mountain sickness. Carbonic anhydrase inhibitors have several side effects, often severe enough to cause therapy to be discontinued. Eudragit RL and Eudragit RS are copolymers of acrylic and methacrylic acid esters, both have pH-independent drug release profiles. The aim of this study was to prepare Eudragit microspheres containing acetazolamide to achieve sustained and constant drug release profile; thus reduce the side effects and the dosing frequency of the drug and to improve patient's compliance.Microspheres were prepared by w/o emulsion-solvent evaporation method. Polymer to drug ratio and stirring rate were changed to obtain rigid, individual, spherical particles. The formulations were prepared as three batches. Microspheres were separated by using standart sieves; mean particle sizes were determined, the amount of the drug loaded in microspheres were analyzed and release rate of drug from microspheres were studied in two different buffers with pH 1.2 and 7.4.Microspheres were not obtained with the formulations when polymer to drug ratio was 1:1 (total solid concentration, and thus viscosity of inner phase was too low). When polymer-drug ratio was increased to 3:1; 500rpm stirring rate was not enough to disperse the inner phase in the outer phase (liquid paraffin). The yield of microsphere preparation and drug entrapment efficiency were found very high (>%80) independent of the polymer used. The mean particle size for different formulations changed by changing polymer to drug ratio and the stirring rate of the system and the differences were statistically significant. More than 30% of microspheres were collected in the sieve with 250mm aperture diameter and the mean particle sizes of the particles were found between 260-290mm.The results obtained from release rate studies indicated that drug release from Eudragit RS microspheres was very slow and incomplete; most of the drug was still present in the microspheres even after 24h. The release rates were fast from Eudragit RL microspheres, and more than 50% of the drug was released at 3h at pH 7.4 for all formulations. When Eudragit RL and Eudragit RS were used in combination, prolonged relase rates without initial peak levels were obtained.In conclusion, acetazolamide microspheres were successfully prepared by emulsion-solvent evaporation method. The yield of microencapsulation preparation and the encapsulation efficiency were very high for all formulations. The drug release rate aimed for peroral administration was achieved by using the mixture of Eudragit RL and Eudragit RS