Hidrazon türevi mao inhibitörleri ile akılcı ilaç tasarımına yönelik qsar analizi

ÖZETHİDRAZON TÜREVİ MAO İNHİBİTÖRLERİ İLE AKILCI İLAÇ TASARIMINA YÖNELİK QSAR ANALİZİMonoamin oksidaz (EC-1.4.3.4, MAO) biyolojik aminleri oksitleyen bir flavo enzimdir. MAO A ve MAO B olmak üzere %70 oranında birbirine benzeyen iki izozimi bulunmaktadır. Her iki izomer birbirinden farklı inhibitör, aminoasit dizisi ve substrat seçicilikleri ile ayrılırlar. MAO serotonin, dopamin, norepinefrin, epinefrin gibi amin nörotransmitter oksidasyonunda ve hücre içi konsantrasyonu düzenlenmesinde rol oynar. Depresyon durumunda beyindeki nöradrenalin ve serotonin, Parkinson hastalığında ise dopamin miktarı önemli derecede azalır. MAO enziminin inhibe edilmesi ile bu aminlerin seviyesi yükselerek normal düzeye gelmesi sağlanır. MAO A ve MAO B inhibitörleri, bu aminlerin yıkımını engelleyerek depresyon, bunalım, Parkinson ve hatta Alzheimer gibi hastalıkların tedavisinde kullanılabilir.Bu tez çalışmasında MAO enzimini inhibe eden 47 adet hidrazon türevi bileşik kantitatif yapı-aktivite ilişkisi (QSAR) ile modellendi. Yapılan çalışmalar genel olarak beş bölüm altında toplanabilir:1.Spartan04, Dragon 5.4 ve Codessa 2.2 programları kullanılarak yaklaşık 1664 tanımlayıcı hesaplandı.2.Heuristik Yöntem ile tanımlayıcılar seçildi ve 10 adet QSAR modeli geliştirilerek validasyon işlemlerine tabii tutuldu.3.Geliştirilen en iyi model seçilerek modelin tahmin gücü dış validasyon işlemi ile test edildi.4.Kimyasal çeşitlendirme ile henüz sentezlenmemiş yeni maddelerinin MAO inhibitor aktivitesi tahmin edildi ve MAO inhibitörü olabilecek yeni bileşikler önerildi.5.Çalışılan bileşiklerin enzimin aktif bölgesindeki bağlanma pozisyonları doking yöntemi ile incelendi.MAO A ve MAO B için geliştirilen QSAR modellerinde Dragon tanımlayıcılarının baskın olduğu ve bileşiklerin hacimsel ve konformasyonel özelliklerinin biyolojik aktiviteler ile ilişkili olduğu görülmüştür. Ağustos, 2011 Onurcan AYDINABSTRACTQSAR ANALYSIS OF HYDRAZONE DERIVATIVE MAO INHIBITORS FOR RATIONAL DRUG DESIGNMonoamine oxidase (EC-1.4.3.4, MAO) is a flavo enzyme which oxidizes biological amines. MAO A and MAO B has two isozymes which resemble 70% each other. These isozymes are distinguished by the differences in their inhibitor, aminoacid residues and substrate selectivities. MAO plays an important role in oxidation of neurotransmitter amines such as serotonin, dopamine, norepinefrin, epinefrin as well as regulation of intracellular concentration. In case of depression, the amount of noradrenaline and serotonin, and that of Parkinson disease, the amount of dopamine decreases. Through the inhibition of MAO enzyme, the level of these amines will increase and by doing so it is possible to attain a normal range. Therefore, the inhibition of MAO A and MAO B, by preventing the destruction of these amines, can be used in the treatment of depression, Parkinson and Alzeheimer diseases.In this thesis, 47 hydrazone derivatives which inhibit MAO enzyme have been modeled with Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR). These studies can be categorized under five titles:1. Using Spartan’04, Dragon 5.4 and Codessa 2.2 softwares, 1664 descriptors have been calculated.2. Using Heuristic method, descriptors have been selected and 10 QSAR models have been developed through the validation process.3. The prediction power of the best model has been tested with external validation.4. MAO inhibitory activity of new compounds which are not yet synthesized have been predicted with lead optimization. 5. Binding modes of the studied compounds in the enzyme active sites have been analyzed by docking method.Within the developed QSAR models, Dragon descriptors were found to be dominant and the structural features related to volume and conformation of these compounds were proved to be closely related with their biological activities.August, 2011 Onurcan AYDI