Bazı alifatik-aromatik iminlerin ve metabolik ara ürünlerinin in vitro mikrozomal metabolizmaları

BAZI ALİFATİK-AROMATİK İMİNLERİN VE METABOLİK ARA ÜRÜNLERİNİN İN VİTRO MİKROZOMAL METABOLİZMALARI Ad-Soyad : ENİS KAHVECİOĞLU Danışman Adı : Prof. Dr. MERT ÜLGEN Kabul Tarihi : 15.10.2003 Program : İlaç Metabolizması Anabilim Dalı : Farmasötik Kimya ÖZET Literatürde, iminlerin kimyasal ve metabolik oksidasyonu ile oluşan oksaziridinlerin çoğunun stabil olmayıp sonradan nitron ve amidlere dönüştüğü bildirilmiştir. Daha önce yapılan çalışmalarda N-alkil-a-arilnitronlara karşılık gelen oksaziridinlerin, N,a-arilnitronlara karşılık gelenlere göre daha stabil oldukları ileri sürüldüğünden mevcut çalışmamızda, kimyasal veya metabolik olarak stabil oksaziridin vermesi beklenen N-(4-nitrobenziliden)isopropilamin ve N-(4-klorobenziliden)isopropilamin bileşiklerinin karaciğer mikrozomal preparatları kullanılarak in vitro metabolizmasının çalışılması amaçlanmıştır.Bu amaçla, substrat olarak kullanılacak olan iki imin, metanollü ortamda isopropilamin ve 4-nitro/klorobenzaldehit'in ısıtılması ile elde edilmiştir. Model olarak seçilen iminlere karşılık gelen oksaziridin, nitron ve amid metabolitleri de literatürde mevcut metodları kullanarak sentezlenmiştir. Daha sonra iminlerin ve olası metabolitlerinin yapıları aydınlatılmıştır. Bu bileşiklerin birbirinden ayırıldığı bir zıt faz HPLC sistemi geliştirilmeye çalışılmış ve kimyasal olarak ön stabilite çalışması yapılmıştır. Mevcut sonuçlar bileşiklerin çoğunun stabil olmayıp kimyasal olarak bozunma ürünlerine dönüştüğünü göstermektedir. Tüm metabolitlerin birbirinden ayırıldığı uygun bir HPLC metodunun geliştirilmesini takiben, iminlerin NADPH ile takviye edilmiş karaciğer mikrozomal preparatları kullanarak in vitro metabolizmaları çalışılmış ve oluşan metabolitler aydınlatılmıştır. THE IN VITRO MICROSOMAL METABOLISM OF SOME ALIFATIC-AROMATIC IMINES AND THEIR METABOLIC INTERMEDIATESSUMMARYIt has been known in the literature that oxaziridines, which are formed by chemical and metabolic oxidation of imines, are not stable and transformed into nitrones and amides. In the previous studies, since it was postulated that oxaziridines corresponded to N-alkyl-a-arylnitrones were more stable compared to N, a-diaryl analogues, it is now planned to study the in vitro metabolism of N-(4-nitrobenzylidene)isopropylamine and. N-(4-chlorobenzylidene)isopropylamine which were expected to produce stable oxaziridines either chemically or metabolically.For this aim, the two imines which will be used as substrates were obtained by heating 4-nitro/chlorobenzaldehyde and isopropylamine in a methanolic medium. The potential oxaziridine, nitrone and amide metabolites corresponded to these model imines were also synthesised using the methods available in the literature. Then, the structures of these imines and their potential metabolites were confirmed using spectral methods. Following this, an HPLC method for the separation of all these compounds were designed and preliminary chemical experiments were conducted. The results have shown that most of the compounds were not stable and transformed into artifact products chemically. Plannes are to develop a better HPLC separation method for these compounds followed by studying the in vitro microsomal metabolism of these imines using rat liver microsomal preparations fortified with NADPH as a co-facto