Tailoring challenging drug properties through solid dispersions

Tese no âmbito do Doutoramento em Ciências Farmacêuticas, ramo de Tecnologia Farmacêutica, apresentada à Faculdade de Farmácia da Universidade de Coimbra.Solid dispersions are systems where one component is dispersed in a carrier, and the whole system is solid. The solubility, drug release, chemical and physical stability, and in vivo performance of these compositions vary depending on the chemical characteristics of the main components and the physical structure of the composition. Solid dispersions are considered one of the most complex pharmaceutical systems, and an in-depth understanding of their properties is essential to control and modulate product performance. The use of Hot-melt extrusion (HME) to prepare solid dispersions has made it a technology that changed the entire paradigm of the pharmaceutical industry research and manufacturing. It is recognizably able to overcome formulation barriers and tailor drug performance and has been used successfully for already marketed products and many others under development. The enhancement of solubility is the primary use of HME, but others include taste-masking, stabilization of amorphous drugs, and controlled drug delivery. In this work, HME technology was applied in three different scopes, particularly in the solubility enhancement of a poorly soluble compound, in the physical stabilization of an unstable amorphous drug, and in the controlled release of a highly soluble drug in low drug load. A combination of chromatographic (high and ultra performance liquid chromatography (HPLC and UPLC)), microscopic (optical microscopy, polarized light microscopy (PLM), scanning electron microscopy (SEM)), thermal (standard differential scanning calorimetry (DSC), modulated temperature DSC (mDSC), thermogravimetric analysis (TGA), and polarized light thermal microscopy (PLTM)), diffraction (X-ray powder diffraction (XRPD)), and spectroscopic techniques (Raman spectroscopy coupled to confocal microscopy, or in some cases to variable temperature) were used. Dissolution testing and stability studies were as well crucial for the in-depth characterization of the prepared systems. High-throughput screening methods, thermodynamic predictions, and statistical analysis were also of great importance. In this work, a systematic step-by-step methodology for the development of solid dispersions was presented, where thermodynamics, screening approaches, multivariate statistics, and process optimization were combined (Chapter I). It was focused on pharmaceutical development under the Quality by Design principles and practical methods from early development to regulatory approval. The technical and scientific specificities of HME-based formulations were discussed in line with the state of the art of product development and current regulatory guidance. Then, an amorphous solid dispersion (ASD) of Etravirine was prepared to enhance the solubility of this poorly soluble drug (Chapter II). An extensive investigation of the solubilization capacity and physical stability of different compositions was performed, where theoretical predictions, high-throughput screening, and Principal Components Analysis were combined. The dissolution rate was improved more than two times, and the ASD demonstrated to be physically and chemically stable for at least three months, even when stored at accelerated conditions. Although not expected, it was later explained by Raman spectroscopy, where molecular interactions affecting the CN groups of Etravirine were observed. Moreover, Raman's high potential to distinguish solid-state forms was demonstrated, including differentiating amorphous and crystalline states. A different aim of the investigation was described in the Ibrutinib research (Chapter III), where HME was applied to improve the physical stability of the amorphous drug. Although with a high tendency to convert into the most stable crystalline form, stability until at least six months at accelerated conditions was achieved through HME in a very high drug load of 50%. Intermolecular interactions characterized by thermal analysis and Raman spectroscopy involving the α, β unsaturated ketone of ibrutinib supported the physical strength of the prepared systems. This application of HME technology is not common but demonstrated a remarkable interplay between HME, drug loading, polymeric carriers, solid state, and intermolecular interactions that can also be applied to other drugs. Lastly, the well-known technological challenge of controlling the release of a highly soluble drug was overcome through an innovative platform involving HME (Chapter IV). The selected prototype is not standard in the field and consists of microtablets tableted into tablets, where HME is coupled with double compression as downstream processing. Its performance was exhaustively characterized, and near zero-order kinetics for 6 to 8 hours observed on dissolution. The mechanistic drug release was explored through the Weibull function and SEM, and revealed a combination of swelling, diffusion, and erosion. The research performed had several goals, but it is possible to stand out the overcome of formulation barriers, tailoring challenging drug properties through the use of the potentialities of HME. Also important is the contribution to an improved understanding of the complex solid-state characterization of solid dispersions, including physicochemical properties of drugs and formulated systems. However, further efforts and expertise are still required to achieve the purpose of this work. The research identified gaps, challenges, and future areas of study to, finally, take these products - better products - to market.As dispersões sólidas são sistemas em que um determinado componente está disperso num veículo, e o sistema existe no estado sólido. A solubilidade, dissolução do fármaco, estabilidade física e química, e comportamento in vivo destas formulações varia consoante as características químicas dos componentes principais e a estrutura física da composição. As dispersões sólidas são consideradas um dos tipos de sistemas farmacêuticos mais complexo, e a caracterização profunda das suas propriedades é essencial para controlar e modular o comportamento do produto. O uso da extrusão a quente fez com que o paradigma da investigação e fabrico na indústria farmacêutica fosse completamente alterado no que concerne à preparação de dispersões sólidas. Esta tecnologia é reconhecidamente capaz de ultrapassar barreiras de formulação e modular a performance de fármacos, e tem sido utilizada com sucesso em produtos já comercializados e muitos outros em desenvolvimento. A utilização principal da extrusão a quente é a melhoria da solubilidade, mas pode ser também aplicada para mascarar o sabor, estabilizar fármacos amorfos ou para a libertação controlada de substâncias ativas. Neste trabalho, a tecnologia de extrusão a quente foi aplicada em três contextos diferentes, nomeadamente, na melhoria de solubilidade de um fármaco pouco solúvel, na estabilização do estado físico de uma substância amorfa reconhecidamente instável, e na libertação controlada de um composto altamente solúvel e de baixa dosagem. Para isso, foi utilizada uma combinação de técnicas cromatográficas (cromatografia líquida de alta e ultra eficiência (HPLC e UPLC)), microscópicas (microscopia ótica, microscopia de luz polarizada (PLM), microscopia eletrónica de varrimento (SEM)), térmicas (calorimetria diferencial de varrimento convencional (DSC) e com modulação de temperatura (mDSC), análise termogravimétrica (TGA), e microscopia térmica com luz polarizada (PLTM)), difração (difração de raios X de pó (XRPD)), e espectroscópicas (espectroscopia Raman acoplada a microscopia confocal e combinada, em alguns casos, com variação de temperatura). Os ensaios de dissolução e estudos de estabilidade foram também críticos para a caracterização detalhada dos sistemas preparados. Os métodos de rastreio de alto rendimento, os cálculos termodinâmicos e a análise estatística foram também importantes para o sucesso da investigação. Neste trabalho, foi apresentada uma metodologia sistemática passo-a-passo para o desenvolvimento de dispersões sólidas, onde se combinou a termodinâmica, as estratégias de rastreio, a estatística multivariada e a otimização de processos (Capítulo I). O foco foi o desenvolvimento farmacêutico segundo os princípios de Quality by Design e abordagens práticas, desde os primeiros estudos de desenvolvimento até à aprovação regulamentar. As especificidades técnica e científica das formulações baseadas em extrusão a quente foram discutidas, em linha com o estado da arte do desenvolvimento de produtos farmacêuticos e atuais diretrizes regulamentares. Posteriormente, foi preparada uma dispersão sólida amorfa (ASD) de Etravirina, para melhorar a solubilidade deste fármaco considerado pouco solúvel (Capítulo II). Foi feita uma investigação extensiva da capacidade de solubilização e estabilidade física de composições diferentes, onde se combinaram cálculos termodinâmicos, com o rastreio de alto rendimento e a análise de componentes principais. A taxa de dissolução foi melhorada mais de duas vezes, e a dispersão amorfa demonstrou ser física e quimicamente estável por, pelo menos, três meses, mesmo quando armazenada em condições aceleradas de envelhecimento. Este resultado foi explicado posteriormente através da espectroscopia Raman, onde foram observados sinais de interações intermoleculares nos grupos CN da Etravirina. Foi ainda demonstrado o alto potencial da espectroscopia Raman para distinguir diferentes estados sólidos, nomeadamente para diferenciar o estado amorfo do cristalino. Na investigação aplicada ao Ibrutinib (Capítulo III), o alvo da análise foi distinto e a extrusão foi aplicada para melhorar a estabilidade física de um fármaco no estado amorfo. Apesar de apresentar uma tendência elevada para conversão para o estado cristalino mais estável, foi possível atingir seis meses de estabilidade em condições aceleradas através do uso da extrusão a quente, mesmo utilizando uma elevada quantidade de fármaco na formulação, 50%. A análise térmica e espectroscópica permitiu detetar interações intermoleculares na cetona α, β-insaturada do Ibrutinib, que justificam a resiliência física dos sistemas preparados. Esta aplicação da extrusão não é comum, mas permitiu estabelecer uma relação notável entre extrusão a quente, quantidade de fármaco, excipientes, estado físico e interações intermoleculares, que poderão ser aplicadas a outros compostos. Por último, um conhecido desafio da tecnologia farmacêutica - a libertação de um fármaco muito solúvel em baixa dosagem - foi também ultrapassado, através da criação de uma plataforma tecnológica inovadora baseada na extrusão a quente (Capítulo IV). O protótipo selecionado não é considerado padrão na área, e consiste em microcomprimidos num comprimido, onde a extrusão é acoplada a jusante a uma dupla compressão. O comportamento deste sistema foi exaustivamente caracterizado, tendo-se observado, em dissolução, uma cinética próxima de ordem-zero durante 6 a 8 horas. O mecanismo de libertação foi também explorado através da função de Weibull e SEM, revelando a combinação de intumescimento, difusão e erosão. A investigação realizada teve vários objetivos, destacando-se a transposição de barreiras de formulação, através da modulação de fármacos difíceis recorrendo às potencialidades da extrusão a quente. Não menos importante, contribuiu para uma melhor compreensão da caracterização complexa do estado sólido de dispersões sólidas, incluindo propriedades físico-químicas de fármacos e seus sistemas formulados. No entanto, ainda se verifica a necessidade de esforço e especialização adicionais, de modo que seja atingido o desígnio deste trabalho. Foi possível identificar lacunas, desafios e eventuais áreas de investigação futura para, finalmente, levar os produtos - melhores produtos - até ao mercado.Bluepharma - Indústria Farmacêutica, S.A. (Portugal