Diseño y síntesis de novedosos compuestos quirales derivados de biomasa potencialmente activos

La búsqueda de nuevas materias primas quirales provenientes de fuentes renovables que sirvan de base para el desarrollo de compuestos químicos con potencial farmacológico resulta una prioridad tanto a nivel académico como industrial. Una de las alternativas consiste en la pirólisis de material celulósico para obtener diversas moléculas plataforma útiles. En particular, levoglucosenona, una cetona bicíclica enantioméricamente pura, ha sido empleada como sintón quiral en la síntesis de varios compuestos con interesante actividad biológica. En vista de lo anterior, en este trabajo de Tesis se procedió a continuar explorando la utilidad sintética de levoglucosenona en la preparación de novedosos compuestos bioactivos. Para ello, se previó el empleo de reacciones click para realizar una amplia exploración del espacio químico en miras de hallar relaciones de estructura-actividad y poder consecuentemente desarrollar racionalmente compuestos más activos. Por una parte, se funcionalizó la posición C-4 de levoglucosenona aprovechando la notable reactividad del sistema carbonílico α,β-insaturado como aceptor de Michael. La estrategia sintética se basó en una adición hetero-Michael, seguida de una cicloadición 1,3-dipolar catalizada por Cu(I) para formar triazoles e isoxazoles. Por otra parte, se exploró la funcionalización en posición C-2 del anhidroazúcar para la síntesis de tiosemicarbazonas. La elucidación estructural de varios productos estuvo acompañada de cálculos computacionales y análisis por difracción de rayos X. Asimismo, se estudiaron los mecanismos en detalle mediante espectroscopía de RMN 1H y fundamentados con cálculos del tipo DFT. La actividad antiproliferativa de todos los compuestos sintetizados fue evaluada contra diversas líneas celulares de cáncer y se analizó la selectividad hacia p53 mutante. A su vez, se los ensayó como agentes antituberculosos frente a la cepa H37Ra de M. tuberculosis. En función de los resultados obtenidos, se pudieron establecer valiosas relaciones de estructura-actividad, las cuales permitieron incrementar el potencial sintético de levoglucosenona hacia la síntesis de compuestos bioactivos. A causa de una estancia doctoral realizada en el grupo del Dr. Kerry Gilmore, Max- Planck-Institut für Kolloid- und Grenzflächenforschung, se estudió la aplicabilidad del sistema de Reactores Micro Batch Seriados para la formación de reactivos organozinc en flujo con su posterior aplicación in situ. Los resultados logrados demostraron la viabilidad de esta metodología para las transformaciones que involucren sólidos.Fil: Tsai, Yi-hsuan. Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas. Instituto de Química de Rosario (IQUIR-CONICET); Argentina