Caracterização clínica e molecular da Síndrome de Lynch nos pacientes do Hospital Erasto Gaertner

Orientadora: Profa. Dra. Enilze Maria de Souza Fonseca RibeiroCoorientador: Dr. José Cláudio Casali da RochaDissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Genética. Defesa : Curitiba, 13/03/2020Inclui referências: p. 79-94Resumo: A Síndrome de Lynch (SL) é uma das síndromes de predisposição hereditária ao câncer mais comuns. Ela tem herança autossômica dominante e é causada por mutação germinativa de um dos genes de reparo de malpareamento de bases, sendo os principais deles MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2. Os indivíduos com SL apresentam um risco aumentado para o desenvolvimento de vários tipos de tumor durante a vida, sendo os principais deles o câncer colorretal (CCR) e o de endométrio. O objetivo desse trabalho é caracterizar aspectos clínicos e moleculares das famílias com suspeita ou diagnóstico de SL desde a implantação do Serviço de Oncogenética do Hospital Erasto Gaertner, além de avaliar o acesso desses pacientes aos métodos diagnósticos da SL no contexto do Sistema Único de Saúde (SUS). Para isso, foram revisados retrospectivamente os prontuários de todos os pacientes atendidos no serviço entre julho de 2012 e dezembro de 2018, buscando pacientes que atendessem os critérios de inclusão propostos nesse estudo. Foram então incluídos 32 probandos, sendo 18 mulheres (56,3%) e 14 homens (43,7%), com idade média de 41,3 anos de idade ao diagnóstico do primeiro tumor. Apenas 43,3% dessas 32 famílias incluídas preenchia critérios de Amsterdam I/II. Cada um desses probandos teve de um a cinco tumores, num total de 57 tumores. Entre os 32 tumores índice, 84,4% pertenciam ao espectro da síndrome e 75% dos casos foram diagnosticados antes dos 50 anos de idade. Apenas dez desses probandos (31,2%) tiveram a oportunidade de realizar teste genético, apesar de todos os 32 terem a indicação por terem apresentado imunoistoquímica (IHQ) do tumor anormal ou história pessoal e/ou familiar sugestiva de SL. Os casos que não tiveram acesso a teste genético tiveram seu gene causal de SL inferido pelo resultado da IHQ, de modo que todos os 32 casos foram atribuídos a algum dos genes de reparo. Dos 32 casos, 13 (40,6%) foram atribuídos ao gene MSH2, 7 (21,9%) a MLH1, 7 (21,9%) a PMS2 e 5 (15,6%) a MSH6. Essa distribuição difere do sugerido pela literatura, principalmente devido a um excesso de casos relacionados a PMS2 (p=0.004) e escassez de MLH1 (p=0.005). Entre os dez pacientes que realizaram teste genético, cinco probandos não relacionados tiveram uma mesma mutação detectada - MSH2:c.2152C>T (p.Gln718*). Essa mutação foi relacionada a um efeito fundador num estudo recente em Portugal, mas ainda não foi descrito efeito fundador no Brasil. Essa população de estudo nunca havia sido incluída em estudos prévios sobre a SL no Brasil. Os achados desse estudo evidenciaram algumas barreiras à adequada identificação de famílias portadoras de SL no cenário do SUS. São necessárias estratégias para melhorar o rastreamento da SL e diagnóstico de indivíduos acometidos, assim como a identificação, captação e testagem dos familiares em risco, para que esse diagnóstico possa se traduzir na prevenção de câncer em maior escala.Abstract: Lynch Syndrome (LS) is among the most common hereditary cancer syndromes. It is an autosomal dominant disorder caused by a germline mutation in one of the mismatch repair genes, mainly MLH1, MSH2, MSH6 and PMS2. Individuals with LS are at an increased lifetime risk for several types of tumors, but mostly colorectal and endometrial cancers. This study aims to describe clinical and molecular aspects of families suspected for or diagnosed with LS since the implementation of the Oncogenetics Department at Hospital Erasto Gaertner, and also to evaluate the access of these patients to molecular diagnostic methods within the context of the Brazilian Public Health System. For this purpose, we made a retrospective chart review of all patients seen at the Oncogenetics clinics from July 2012 to December 2018, aiming to identify patients who fulfilled inclusion Criteria for this study. Thus, 32 probands were included, comprising 18 females (56,3%) and 14 males (43,7%), with a mean age of 41,3 years at their first tumor diagnosis. Only 43,3% of these 32 families fulfilled Amsterdam Criteria I/II. Each one of the probands had one to five tumors diagnosed during their lifetime, for a total of 57 tumors. Among 32 index tumors, 84,4% were included in the tumor spectrum of the syndrome, and 75% of the cases were diagnosed at 50 years old or younger. Only ten of these probands (31,2%) had access to genetic testing, even though all of them had the indication to have it done due to abnormal immunohistochemistry (IHC) results or suspect personal and/or family history. Untested cases were assigned to a causal gene based on IHC results, so that all 32 cases were assigned to one of the mismatch repair genes. Out of 32 cases, 13 (40,6%) were assigned to MSH2, 7 (21,9%) to MLH1, 7 (21,9%) to PMS2 and 5 (15,6%) to MSH6. This distribution is inconsistent with data in the literature, mainly due to an excess of PMS2 cases (p=0.004) and a lack of MLH1 (p=0.005). Among ten patients who underwent genetic testing, five unrelated probands had the same mutation identified - MSH2:c.2152C>T (p.Gln718*). A founder effect has recently been described for this mutation in Portugal, but a founder effect has not yet been described in Brazil. The population of this study had not been included in previous studies regarding LS in Brazil. Our findings show there are some barriers to appropriate identification of LS families in the setting of the Brazilian Public Health System. Improvements are needed to a better screening and diagnosis of the syndrome, as well as for the identification and testing of relatives at risk. Such efforts are important to achieve cancer prevention and control in a larger scale