Manipulation von Wirtszellmechanismen während der Infektion durch Gram-positive und Gram-negative Erreger in einem humanen Modell der Blut-Liquor-Schranke

Infektionen durch Gram-positive und Gram-negative Bakterien können zur Entwicklung der lebensbedrohlichen Erkrankung Meningitis führen. Um eine Meningitis zu verursachen, müssen die Krankheitserreger die Schutzbarrieren des Gehirns überwinden. Eine dieser Barrieren, die das zentrale Nervensystem (ZNS) schützt, ist die Blut-Liquor-Schranke (BLS), deren morphologisches Korrelat die Epithelzellen des Plexus choroideus (PC) sind. Für den Gram-positiven Erreger Streptococcus suis (S. suis) und die Gram-negativen Erreger Haemophilus influenzae (H. influenzae) und Neisseria meningitidis (N. meningitidis) wurde die BLS als mögliche Eintrittspforte in das ZNS diskutiert. In vitro Studien, unter Verwendung eines Modells des BLS, das durch humane Papillomzellen des PC (HIBCPP-Zellen) dargestellt wird, haben eine polare Infektion dieser Erreger von der basolateralen Seite der Zellen gezeigt. Es ist bekannt, dass bakterielle Erreger die Signaltransduktionswege des Wirts während der Infektion zu ihrem eigenen Vorteil manipulieren können. Dazu gehören Endozytosemechanismen wie die Dynamin-vermittelte Endozytose, um die Aufnahme der Krankheitserreger in die Wirtszellen zu erleichtern. Während von den untersuchten Bakterien die S. suis Stämme und die N. meningitidis Kapselmutante eine Abhängigkeit von diesem Mechanismus für eine optimale Infektion der HIBCPP-Zellen aufwiesen, konnte für die N. meningitidis Wildtyp Stämme und die Varianten von H. influenzae keine signifikante Abhängigkeit von der Dynamin-vermittelten Endozytose bei Infektion der HIBCPP-Zellen beobachtet werden. Weitere, von Bakterien häufig manipulierte, Signalkaskaden sind die extrazellulären signalregulierten Kinasen 1 und 2 (Erk1/2) und p38 Mitogen-aktivierten Proteinkinasen (MAPK). Die Pathogene S. suis und H. influenzae konnten HIBCPP-Zellen, unabhängig von der Kapselexpression, nicht effizient infizieren, wenn diese MAPK inhibiert wurden. In ähnlicher Weise wurde eine Abhängigkeit von beiden Signalwegen für die N. meningitidis Wildtyp Stämme beobachtet. Jedoch konnte die N. meningitidis Kapselmutante die HIBCPP-Zellen unabhängig von der Aktivität beider MAPK infizieren. Aus diesem Grund wurde eine Transkriptomanalyse der HIBCPP-Zellen nach Infektion mit dem N. meningitidis Wildtyp Stamm und der Kapselmutante durchgeführt, um die zugrunde liegenden Prozesse während der Infektion der HIBCPP-Zellen weiter zu charakterisieren. Die Ergebnisse deuten auf eine Rolle des PC bei der Entzündungsreaktion hin und heben Unterschiede in der Stärke der Auswirkungen auf die Genexpression nach Infektion mit den N. meningitidis Stämmen in Gegenwart oder Abwesenheit der Bakterienkapsel hervor. Darüber hinaus ergab eine Analyse des Phosphoproteoms nach Infektion von HIBCPP-Zellen mit N. meningitidis eine Vielzahl von regulierten Signalwegen und Proteinen, mit deren Hilfe die genauen Infektionsmechanismen der BLS durch N. meningitidis weiter untersucht werden könne