Behavioral effects of ketamine and electroconvulsive therapy

Depression är en vanlig sjukdom som kännetecknas av sänkt grundstämning, nedsatt lust och ökad uttröttbarhet. Under det gånga seklet har ett flertal olika behandlingar utvecklats mot depression. Majoriteten av dessa förutsätter daglig behandling under lång tid vilket resulterar i en gradvis insättande behandlingseffekt. Beklämmande nog förblir en icke försumbar andel av patienter sjuka trots upprepade behandlingsförsök, varför ytterligare forskning är motiverad för att utveckla mer effektiv behandling. Ketamin som i sjukvården tidigare använts som sömnmedel och smärtstillande har nyligen godkänts av Socialstyrelsen som behandling mot svårbehandlad depression och utgör i det här sammanhanget en spännande substans. Till skillnad från ovan nämnda läkemedel kan nämligen en enstaka dos med ketamin åstadkomma en snabb och ihållande antidepressiv effekt. Detta talar för att ketamin utövar sin effekt genom verkningsmekanismer skilda från klassiska antidepressiva medel, vilket också styrks av djurexperimentella försök. Den kontroversiella behandlingen elektrokonvulsiv terapi (ECT) har sedan introduktionen för över 80 år sedan varit en hörnpelare i behandlingsarsenalen mot depression. ECT sker genom att en elektrisk ström leds mellan två elektroder som applicerats på huvudet hos en sövd och muskelavslappnad person. Detta utövar antidepressiv effekt genom mekanismer som ännu är ofullständigt klarlagda men likheter i behandlingseffekt med ketamin har gett upphov till en idé om delvis gemensamma verkningsmekanismer. Syftet med våra försök har varit undersöka ifall så är fallet genom att studera beteendeeffekter av dessa behandlingar på möss. Den ena beteendemodellen kallas ”Forced swim test” (FST) och bygger på observationen att en mus som placeras i en behållare med vatten under en kort stund inledningsvis kommer simma med stor iver för att efter hand anta ett mer passivt beteende. Antidepressiva behandlingar, däribland ketamin och ECS, har visats öka tiden som mössen simmar och en sådan beteendepåverkan har därför kommit att tolkas som en antidepressiv effekt. Det andra testet bygger på antagandet att ett ämne i hjärnan som kallas dopamin både spelar en roll vid rörelse och förflyttning såväl som i sjukdomsprocesserna som orsakar depression. Om en antidepressiv behandling befinns öka benägenheten som möss att springa runt och utforska när de placeras inuti en tom låda skulle det kunna tala för att behandlingseffekten därmed beror av en påverkan på dopaminfunktionen i hjärnan. Utifrån våra försök går det inte att säga säkert hur det förhåller sig och för att kunna dra säkra slutsatser krävs ytterligare försök.Background: Depression is a common disease that causes a great deal of suffering to whoever is affected. Even though a variety of different pharmacological treatments have been developed during the last century, a significant proportion of patients remain ill despite treatment attempts. This warrents further research regarding the mechanism of action for antidepressant agents. Ever since it´s introduction, electroconvulsive therapy (ECT) has been a mainstay in the treatment for depression. It´s mechanisms of action remain elusive, however some evidence suggests a role for alteration of dopamine transmission. The N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptor antagonist ketamine was recently approved as a treatment for therapy-resistant depression. α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid-receptor signaling (AMPA) has been suggested to be important for the antidepressant effect of ketamine. Similarities in onset of action, treatment effect, as well as duration have given rise to a hypothesis of possible common mechanism of action. Therefore the present study aimed to explore whether the antidepressant treatments ketamine and ECT have common mechanisms of action involving glutamate and dopamine signaling. Material/method: Forced swim test (FST) and assessment of locomotor activity (LMA) were utilized to investigate the behavioural effects of ketamine and electroconvulsive stimulation (ECS) on mice, respectively, and whether cotreatment with the AMPA receptor antagonist 2,3-dioxo-6-nitro-7-sulfamoyl-benzo[f]quinoxaline (NBQX) could impinge upon the behavioural effects of ECS.5 Results: We failed to detect an antidepressant-like effect of ketamine in FST. Ketamine was, however, found to significantly increase both spontaneous locomotion and the locomotive response to apomorphine. ECS increased immobility in FST, contrary to what was hypothesized. Co-treatment with NBQX was found to reduce this behavioural effect. No significant difference in locomotive response to apomorphine was demonstrated in ECS treated animals. Conclusion: No antidepressant-like effect of ketamin could be demonstrated in the FST. The enhanced locomotor response in the ketamine-treated mice is suggestive of an increased dopaminergic transmission. The effects of ECS and NBQX in FST were inconclusive. No proof for enhanced dopamine signalling as a result of ECS was found