Tratamento oncológico com imunoterápicos apresenta risco de hipofiste e hipopituitarismo? : revisão sistemática de incidência e características clínico-epidemiológicas

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2021.Nos últimos 30 anos tem sido descrito um crescente aumento de casos de câncer no mundo. No Brasil, segundo o Instituto Nacional do Câncer (INCA), estima-se para cada ano do triênio 2020-2022 a ocorrência de 600 mil casos novos de câncer. O tratamento contra o câncer teve avanços importantes e a imunoterapia consolidou-se como um dos pilares terapêuticos antineoplásicos na última década, principalmente com o avanço do desenvolvimento e implementação dos imunoterápicos. Esse tratamento potencializa e modula a ação antitumoral do sistema imune e, como consequência, pode alterar a tolerância imunológica, aumentando o risco de doenças autoimunes. Os efeitos adversos consequentes ao aumento da autoimunidade são denominados efeitos adversos imuno-mediados (EAim) e dentre as disfunções endócrinas observadas, como EAim, uma das principais é a hipofisite e o consequente hipopituitarismo. O objetivo desse trabalho é descrever a frequência de hipofisite e hipopituitarismo, além das deficiências hormonais, em portadores de câncer que estão em tratamento antineoplásico com imunobiológicos. Visa, também, apresentar o perfil clínico-epidemiológico desses pacientes. Para atingir esses objetivos, foi realizada, no período de 08 a 09 de maio de 2020, uma busca de artigos nas seguintes bases de dados: Medline (Pubmed), Embase, Web of Science, Clinicaltrials.gov, CENTRAL (Cochrane Controlled Register of trials) e revisada a literatura cinzenta no tema. Foi efetuada, também, uma pesquisa manual de referências de trabalhos relevantes e de outras revisões. Essa estratégia resultou no total de 2.830 artigos selecionados. Após processos de avaliação, permaneceram 240 artigos para fazer parte da análise do presente trabalho. A incidência de hipofisite encontrada variou de 0% a 27,59%. Estratificada por tipo de estudo, as incidências limites (menor e maior) encontradas foram: para os estudos de coorte 0% e 27,59%, para os ensaios clínicos não randomizados (ECNR) 0% e 25% e para os ensaios clínico randomizados (ECR) 0% e 16,21%. No hipopituitarismo, a incidência de casos variou de 0% a 33% dos pacientes afetados, sendo a frequência máxima de 17,86% nos estudos de coorte, 14,67% nos ECNR e 33,33% nos ECR. Foi encontrada uma maior incidência de hipofisite em homens idosos, apresentando principalmente como sintomas fraqueza e cefaleia. As alterações hormonais mais comuns foram as dos eixos corticotrófico, tireotrófico e gonadotrófico. Na ressonância nuclear magnética (RNM) os principais achados foram aumento e hipercaptação hipofisária. O mais frequente (54,48%) tipo de câncer em tratamento nos estudos revisados foi o melanoma. Em relação à localização geográfica, a América do Norte foi a região de maior procedência dos casos individuais descritos assim como de maior volume de publicações desse tipo. No caso dos estudos de incidência, os EUA concentram a maioria das coortes e ensaios clínicos não randomizados. Já para os ensaios clínicos randomizados, a maioria foi de abordagem multicêntrica, com vários países envolvidos na coleta dos dados. Com a avaliação da qualidade dos estudos, viu-se que uma porcentagem importante das publicações apresentou risco de viés moderado e alto. Isso se deve, por exemplo, à falta de caracterização adequada dos pacientes incluídos, do ajuste dos fatores de confusão e detalhamento do seguimento dos pacientes e foram discutidas as principais limitações observadas em cada estudo. O conhecimento desses dados é importante porque pode auxiliar a equipe assistente no reconhecimento precoce, no melhor curso de tratamento e no manejo adequado das possíveis complicações agudas e crônicas resultantes do tratamento do câncer com os imunobiológicos.In recent years, an increasing number of cancer cases has been described worldwide. In Brazil, according to the National Cancer Institute (INCA), it is estimated for each year of the 2020-2022 triennium the occurrence of 600 thousand new cases of cancer, for each year. The treatment against cancer has made important advances and immunotherapy has consolidated itself as one of the antineoplastic therapeutic pillars in the last decade, mainly with the advancement of the development and implementation of immunotherapeutic agents. This treatment potentiates and modulates the anti-tumor action of the immune system and, as a consequence, it can alter immunological tolerance, increasing the risk of autoimmune diseases. The adverse effects resulting from the increase in autoimmunity are called immune-mediated adverse effects (irAEs) and, among the endocrine disorders observed as irAEs, one of the main is hypophysitis and the consequent hypopituitarism. The aim of this study was to describe the frequency of hypophysitis and hypopituitarism, in addition to hormonal deficiencies in cancer patients who are undergoing antineoplastic treatment with immunobiological agents and to present the clinical and epidemiological profile of these patients. For this purpose, the meta-analysis resource was used. A search for articles was conducted on May 8-9, 2020 in the following databases: Medline (Pubmed), Embase, Web of Science, Clinicaltrials.gov, CENTRAL (Cochrane Controlled Register of trials) and gray literature. A manual search for references on relevant works and on other revisions was also carried out. This strategy resulted in a total of 2830 selected articles, where, after undergoing evaluation processes, 236 articles remained to be part of the analysis of the present work. The incidence of hypophysitis found ranged from 0% to 27.59%. If separated by type of study, the incidences varied: for cohort studies 0% to 27.59%, for non-randomized clinical trials 0% to 25% and for randomized clinical trials 0% to 16.21%. For hypopituitarism, the incidence of cases ranged from 0% to 33% of affected patients, the maximum frequency being 17.86% in cohort studies, 14.67% in non-RCTs and 33.33% in RCTs. A higher incidence of hypophysitis was found in elderly men, presenting with symptoms such as weakness and headache. The most common hormonal changes were those of the corticotrophic, thyrotrophic and gonadotrophic axes. In MRI, the main findings were pituitary enlargement and an increase in uptake. The main type of cancer being treated in the reviewed studies was melanoma (54,48%). Regarding geographic location, North America was the region with the highest origin of the individual cases described as well as the largest volume of publications of this type. For the studies used to assess incidence, the USA concentrates the majority of cohorts and non- randomized clinical trials. As for the randomized clinical trials, most were multicentric, with several countries involved in data collection. The evaluation of the quality of the studies showed that an important percentage of the publications presented a moderate and high risk of bias, and the main limitations observed in each study were presented. Knowledge of these data is important because it can help the assistant team in early recognition, in the best course of treatment and in the proper management of possible acute and chronic complications resulting from the treatment of cancer with immunotherapy