Daño genómico asociado a la administración de dos formas de tratamiento preventivo de la anemia ferropénica: una aproximación <i>in vitro</i>

En la actualidad, las enfermedades no transmisibles representan una de las mayores amenazas para la salud humana en todo el mundo. Con respecto a la causa de dichas enfermedades, la alimentación inadecuada es uno de los principales factores de riesgo. En este contexto la desnutrición oculta ha sido definida por Organización Mundial de la Salud (OMS) y Fondo de las Naciones Unidas para la Infancia (UNICEF) como un conjunto de carencias específicas de micronutrientes que se caracterizan por ser altamente prevalentes y que requieren de cierta instrumentación para su diagnóstico. Surge como consecuencia de una alimentación inadecuada, no diversificada y marginal con relación a algún nutriente. Dentro de las deficiencias de micronutrientes más importantes en la niñez, se destaca la de hierro, la cual representa la primera causa de anemia (ADH) a nivel mundial y afecta tanto a los países desarrollados como a aquellos en desarrollo. En el caso de Argentina, numerosos estudios demuestran que tanto la deficiencia de hierro como la prevalencia de anemia son muy elevadas. En los niños de 0 a 5 años, las causas de ADH son multifactoriales, esta enfermedad depende del balance y la interacción con otros nutrientes que componen la dieta, la biodisponibilidad, las pérdidas y los requerimientos por crecimiento. Se asocia con una disminución del rendimiento cognitivo y un retraso en el desarrollo motor alterando los aspectos físicos, mentales y sociales de la salud del niño. La ADH puede prevenirse mediante el consumo de una dieta adecuada, la fortificación de los alimentos y la suplementación farmacológica cuando la prevalencia de la misma es mayor a 40%. En consecuencia, la recomendación de la Sociedad Argentina de Pediatría, es la suplementación preventiva diaria con sulfato ferroso a partir de los 2 meses de vida para los nacidos a término alimentados con leche de vaca no fortificada y aquellos con lactancia materna que reciben alimentación complementaria no adecuada. A pesar de esta recomendación, en el ámbito local, la prevalencia continúa siendo muy alta en los niños menores de 2 años. Probablemente, esto se deba al incumplimiento de la suplementación a causa de los efectos adversos asociados al hierro, tales como dolor de estómago, vómitos, estreñimiento, entre otros. Como alternativa, la suplementación semanal ha demostrado ser eficaz en la prevención de la ADH en otros grupos etarios, aunque la evidencia en lactantes es escasa. Frente a un exceso de hierro activo sin blindaje dentro de las células y tejidos, puede ocurrir un cuadro de sobrecarga tisular de dicho mineral. Un alto porcentaje de especies reactivas de oxígeno (ROS), puede interrumpir la homeostasis de óxido-reducción y desencadenar estrés oxidativo. Esto puede derivar en un daño permanente a componentes celulares, tales como proteínas, lípidos y ácidos nucleicos. Muchos autores consideran dicho daño como uno de los principales mecanismos subyacentes de ciertas enfermedades crónicas, daños por intoxicación y lesiones tisulares. Las células han desarrollado diversos mecanismos para evitar el daño por un exceso de hierro. Esto ocurre por medio de la regulación del transporte de dicho mineral a través de las membranas, la producción de enzimas antioxidantes (AO) y el aprovechamiento de los antioxidantes no enzimáticos introducidos por la ingesta. En este sentido, la vitamina E es el antioxidante dietético no enzimático liposoluble más importante y esencial en la defensa celular. Tiene una destacada afinidad por los electrones no apareados, por eso resulta fundamental para intervenir en la peroxidación lipídica de las membranas celulares. En base a lo anteriormente planteado, el objetivo de la presente tesis doctoral es comparar los efectos sobre el genoma de la administración diaria vs. la administración semanal de la suplementación preventiva de la anemia ferropénica en cultivos de sangre periférica in vitro. A su vez, se evalúan las consecuencias de la suplementación de ambas formas de administración del sulfato ferroso (semanal y diario) conjuntamente con la vitamina E (antioxidante no enzimático liposoluble). Para poder cumplimentar dichos objetivos, se analizan diversos marcadores de viabilidad celular (MTT y RN), de estrés oxidativo (T-BARS, SOD, catalasa, ROS, LDH) y de daño genotóxico (CBMN y ensayo cometa). Complementariamente, se ha desarrollado un novedoso sistema de liberación controlada de nanopartículas sólidas lipídicas con vitamina E. La administración in vitro de suplementos de sulfato de hierro en dosis diarias, se puede observar cierta sobrecarga de este mineral, la cual conllevaría a un leve aumento del estrés oxidativo, desencadenando de este modo un incremento en el daño genómico. Si bien se evidencia un aumento en la respuesta antioxidante, se acompaña por un leve incremento de los valores de peroxidación lipídica y del daño genético. Esto implicaría un desequilibro del sistema de óxido-reducción, en favor del estrés oxidativo en comparación con la suplementación semanal. Por su parte, en la suplementación semanal, los mecanismos de absorción, regulación, transporte y almacenaje del hierro estarían optimizados. Así el hierro se encontraría neutralizado (no reactivo), y no provocaría una respuesta antioxidante enzimática elevada ni tampoco un aumento en la peroxidación lipídica. Esto puede asociarse con el menor daño genético observado a través de las técnicas de genotoxicidad analizadas. En cuanto a la vitamina E, por sus características antioxidantes, ayudaría a complementar la respuesta de los antioxidante enzimáticos y a disminuir el estrés oxidativo y el consecuente daño genómico ocasionado por el sulfato ferroso. Al aumentar al doble la dosis de ingesta diaria recomendada para lactantes, dicho efecto protector parece ser mayor, sobre todo al ser combinado con la suplementación semanal. En función de los análisis de estrés oxidativo y de daño genético realizados in vitro en sangre periférica, la administración semanal para la prevención de la anemia ferropénica se posiciona como una mejor alternativa que la administración diaria. Asimismo, la suplementación conjunta del sulfato ferroso en dosis semanales con vitamina E, se presenta como una estrategia plausible para disminuir algunos de los efectos adversos que este tratamiento ocasiona. Esta propuesta, puede contribuir a lograr un mayor y mejor cumplimiento de la suplementación preventiva y disminuir de este modo la prevalencia de anemia en niños menores de 24 meses. Una inadecuada nutrición en la infancia tiene importantes repercusiones sobre el crecimiento y desarrollo de los niños, y sobre la vida adulta. De este modo, la atención que se les brinde y las acciones que se emprendan en la primera infancia, permitirán lograr la plena capacidad de las personas para integrarse y desarrollarse en sociedad.Facultad de Ciencias Naturales y Muse