Sleep habits as a prostate cancer risk factor

Para la realización de esta Tesis Doctoral, la doctoranda ha disfrutado de una ayuda del Programa de Formación de Profesorado Universitario, financiada por el Ministerio de Educación, Cultura y Deporte del Gobierno de España (FPU15/05053). La estancia de investigación realizada durante los meses de Septiembre a Diciembre del año 2019 en la Universidad de Concepción (Chile) fue financiada por la Convocatoria de ayudas a la estancia de estudiantes de doctorado en centros de prestigio internacional de La Rábida.En España, el cáncer de próstata (CaP) es el primero en incidencia y cuarto en mortalidad en varones. La edad, la raza y los antecedentes familiares son factores de riesgo conocidos del CaP, no modificables. Diversos factores relacionados con los estilos de vida se han postulado como posibles factores de riesgo o protectores para el CaP, entre ellos los hábitos de sueño. Hasta la fecha, se han empleado diversos abordajes para evaluar la relación entre CaP y hábitos de sueño. Se ha trabajado con la duración y calidad del sueño, el cronotipo o el papel de los turnos de trabajos. Los resultados de estos abordajes no son consistentes. Además, pocos estudios han evaluado directamente el ciclo circadiano mediante la determinación de los niveles de melatonina. A través de los datos obtenidos del estudio CAPLIFE, un estudio caso-control de base poblacional pretendemos: 1. Estimar el número de horas de sueño medias en población sana y población con CaP y analizar su relación con el CaP en función de la agresividad del tumor. 2. Analizar la asociación entre cronotipo de la persona –matutino, vespertino e intermedio– y el riesgo de CaP, considerando la agresividad tumoral. 3. Evaluar el impacto del turno de trabajo –diurno, permanente de noche y rotativo– sobre el riesgo de CaP en función de la agresividad del tumor. 4. Evaluar si el cronotipo se comporta como un modificador del efecto de los turnos de trabajo, así como los hábitos de sueño del individuo sobre el riesgo de CaP. 5. Valorar el ciclo circadiano, a partir del ritmo de secreción de melatonina en saliva, de varones con CaP y varones sanos, y su asociación con el CaP. Para llevar a cabo este estudio se seleccionaron varones con y sin CaP del Hospital Universitario Virgen de las Nieves y Hospital Universitario Clínico San Cecilio de Granada. Se emplearon los siguientes criterios de selección: i) edad de 40-80 años; ii) residencia durante al menos 6 meses en el área de cobertura de los hospitales citados; e iii) diagnóstico de CaP histológicamente confirmado (sólo para casos). Todos los casos fueron incidentes y seleccionados antes del tratamiento. Las fuentes de información empleadas fueron: entrevista personal, historia clínica y muestras biológicas de sangre y saliva. Esto permitió disponer de información sociodemográfica, de estilos de vida, Índice de Masa Corporal, historia ocupacional, historia médica personal y familiar, incluyendo la presencia de antecedentes primarios de CaP, así como información dietética. Para el grupo de casos, se recogió, además, información sobre sintomatología urinaria, agresividad y extensión del tumor. Las variables de exposición principal fueron: i) duración del sueño; ii) cronotipo; iii) turnos de trabajo (diurno, permanente de noche o rotativo) e indicadores del mismo (duración acumulada e intensidad); y iv) ritmo de melatonina medido a través de seis determinaciones en 24 horas en saliva, y su amplitud y acrofase. Para estimar la asociación entre duración del sueño, cronotipo, turnos de trabajo y CaP se calcularon Odds Ratios ajustadas y sus IC al 95%, mediante modelos de regresión logística multivariante. El papel de los niveles de melatonina y CaP se analizó mediante ecuaciones de estimación generalizada (GEE). La duración del sueño y el cronotipo no se asociaron con el riesgo de CaP. La ocupación en turno de noche, concretamente turno rotatorio incrementó el riesgo de CaP. Se observó una interacción entre cronotipo y años con turno de trabajo nocturno sobre el riesgo de CaP. Al analizar el ritmo de melatonina en saliva, los casos presentaron niveles inferiores que los controles. Este hallazgo fue independiente de la sintomatología urinaria, agresividad y extensión del tumor. Además, a mayor amplitud de los niveles de melatonina menor fue el riesgo de CaP. Una acrofase tardía podría asociarse con mayor riesgo de CaP. El turno de trabajo nocturno, principalmente rotatorio, el retraso en la acrofase y una baja amplitud en los niveles de melatonina se asocian con el riesgo de CaP, independientemente de la clínica urinaria, agresividad y extensión del tumor. El sueño es un factor que debería considerarse en la etiología del CaP.In Spain, prostate cancer (PCa) is the first in incidence and fourth in mortality in men. Age, race, and family history are known, non-modifiable risk factors for PCa. Various factors related to lifestyle have been postulated as possible risk or protective factors for PCa, including sleep habits. To date, various approaches have been used to evaluate the relationship between PCa and sleep habits. We have worked with the duration and quality of sleep, the chronotype or the role of work shifts. The results of these approaches are not consistent. Additionally, few studies have directly evaluated the circadian cycle by determining melatonin levels. Through the data obtained from the CAPLIFE study, a population-based casecontrol study, we aim to: 1. Estimate the number of mean hours of sleep in the healthy population and the population with PCa and analyze its relationship with PCa based on the aggressiveness of the tumor. 2. Analyze the association between the person's chronotype - morning, evening and intermediate - and the risk of PCa, considering tumor aggressiveness. 3. Evaluate the impact of the work shift - daytime, permanent at night and rotating - on the risk of PCa based on the aggressiveness of the tumor. 4. Evaluate whether the chronotype behaves as a modifier of the effect of work shifts, as well as the individual's sleep habits on the risk of PCa. 5. Assess the circadian cycle, based on the rate of melatonin secretion in saliva, of men with PCa and healthy men, and its association with PCa. To carry out this study, men with and without PCa were selected from the Virgen de las Nieves and San Cecilio University Hospital (Granada). The following selection criteria were used: i) age 40-80 years; ii) residence for at least 6 months in the coverage area of the aforementioned hospitals; and iii) histologically confirmed diagnosis of PCa (only for cases). All cases were incident and selected before treatment. The sources of information used were: personal interview, medical history and biological samples of blood and saliva. This allowed the availability of sociodemographic information, lifestyle, Body Mass Index, occupational history, personal and family medical history, including the presence of a primary history of PCa, as well as dietary information. For the group of cases, information was also collected on urinary symptoms, aggressiveness and tumor extension. The main exposure variables were: i) duration of sleep; ii) chronotype; iii) work shifts (daytime, permanent at night or rotating) and their indicators (accumulated duration and intensity); and iv) melatonin rhythm measured through six determinations in 24 hours in saliva, and its amplitude and acrophase. Adjusted Odds Ratios and their 95% CIs were calculated using multivariate logistic regression models to estimate the association between sleep duration, chronotype, work shifts and PCa. The role of melatonin and CaP levels was analyzed using generalized estimation equations (GEE). Sleep duration and chronotype were not associated with PCa risk. Night shift occupation, specifically rotating shift, increased the risk of CaP. An interaction was observed between chronotype and years with night shift on PCa risk. When analyzing the rhythm of melatonin in saliva, the cases presented lower levels than the controls. This finding was independent of the urinary symptoms, aggressiveness and extension of the tumor. Furthermore, the greater the amplitude of the melatonin levels, the lower the risk of PCa. A late acrophase could be associated with an increased risk of PCa. The night shift, mainly rotating, the delay in acrophase and a low amplitude in the melatonin levels are associated with the risk of PCa, regardless of the urinary symptoms, aggressiveness and extension of the tumor. Sleep is a factor that should be considered in the etiology of PCa.Tesis Univ. Granada.Ministerio de Educación, Cultura y Deporte del Gobierno de España (FPU15/05053)Convocatoria de ayudas a la estancia de estudiantes de doctorado en centros de prestigio internacional de La Rábid