Study of the Impact of the Neuronal Dynamics on Information Processing in the Granular Layer of the Cerebellum

Esta Tesis Doctoral se ha realizado de forma interdisciplinar en el Departamento de Bioquímica y Biología Molecular I y en el Centro de Investigación en Tecnologías de la Información y de las Comunicaciones (CITIC) de la Universidad de Granada, y ha sido financiada por los siguientes proyectos: • Proyecto Europeo “Human Brain Project” [HBP, Specific Grant Agreement 2 (SGA2 H2020-RIA 785907) and 3 (SGA3 H2020-RIA 945539)] financiado por EU (H2020), del 01-10-2013 hasta 31-03-2023. • Proyecto Nacional “Integración sensorimotora para control adaptativo mediante aprendizaje en cerebelo y centros nerviosos relacionados. Aplicación en robótica” [INTSENSO (MICINN-FEDER-PID2019-109991GBI00)] financiado Ministerio de Ciencia e Innovación (MICINN), del 01-01-2020 hasta 31-12-2022. • Proyecto Regional “Cerebelo y oliva inferior en tareas de adaptación sensorimotora” [CEREBIO (J.A. P18-FR-2378)] financiado por la Junta de Andalucía (Proyecto Excelencia), del 01-01-2020 hasta 31-12-2022.El cerebelo es un área cerebral crítica para funciones sensomotoras y no motoras como son los procesos cognitivos y emocionales. Las lesiones cerebelares contribuyen a síndromes patológicos como el autismo o la esquizofrenia. Sin embargo, aún se desconocen las primitivas bajo las que el cerebelo, y el cerebro en general, operan tanto a nivel funcional como disfuncional. Para abordar la complejidad del sistema cerebral “enfermo” es necesario extraer los mecanismos moleculares relevantes que lo subyacen. La disponibilidad de grandes volúmenes de datos biomédicos a veces dificulta la extracción de esta información relevante y su interpretación completa. En esta tesis, hemos llevado a cabo una experimentación preliminar para analizar las correlaciones genéticas entre enfermedades con distintas sintomatologías clínicas y/o prognosis clínicas (y aún basadas en mecanismos moleculares similares). Para este fin, hemos desarrollado una metodología de identificación y anotación funcional de los genes más relevantes de enfermedad. Esta metodología integra métodos actuales de la biología de sistemas, como son las redes de interacción proteína-proteína (PPI), junto con conjuntos de datos multidimensionales de diferentes niveles biológicos. Los objetivos de esta primera parte de la tesis son: la identificación de biomarcadores diagnósticos potenciales (que corresponden a los nodos clave en los procesos biológicos y moleculares del interactoma); el análisis deductivo de datos multidimensionales como alternativa a otros sistemas de búsqueda; y la extracción de conexiones entre enfermedades (comorbilidades) que a priori no están relacionadas y que suele escapar a estos sistemas tradicionales. Aunque la metodología es de propósito general, la hemos aplicado a un conjunto de enfermedades denominado canalopatías, donde los canales iónicos se ven alterados y que generan una amplia variabilidad fenotípica. Concluimos que nuestra metodología es flexible, rápida y fácil de aplicar. Además, es capaz de encontrar más correlaciones entre los genes relevantes que otros dos métodos tradicionales. Para entender la operación cerebelar en el procesamiento de la información se necesita decodificar las dinámicas funcionales intrínsecas de sus neuronas sanas. Las herramientas que nos brinda la neurociencia computacional permiten desarrollar modelos computacionales a gran escala para el estudio de estas primitivas de procesamiento de información. Las neuronas más abundantes y pequeñas no solo en la capa de entrada cerebelar, sino también en el cerebro completo, son las neuronas granulares cerebelares (GrCs). Estas neuronas juegan un papel determinante en la creación de representaciones de información somatosensorial. Sus características de disparo están relacionadas con la sincronización, ritmicidad y aprendizaje en el cerebelo. Una de estas características es la frecuencia de ráfagas de disparo mejorado (esto es, resonancia de disparo). Este patrón de disparo complejo se ha propuesto como clave para facilitar la transmisión de señal de entrada en la banda de frecuencia theta (4-12Hz). Sin embargo, aún no está claro cuál es el rol funcional de esta característica en la operación de la capa granular (capa de entrada del córtex cerebelar). Además, estas dinámicas complejas inherentes, como es la resonancia, normalmente son ignoradas en la mayoría de modelos computacionales eficientes. El objetivo principal de esta tesis es la creación de diferentes modelos matemáticos de GrCs cerebelares que cumplan con dos requisitos: que sean suficientemente eficientes para poder simular redes neuronales a gran escala, y que sean lo suficientemente plausibles biológicamente para permitir la evaluación del impacto funcional de sus dinámicas no lineales en la transmisión de información. De hecho, un alto grado de realismo biológico en modelos eficientes permite investigar a niveles en los que la biología experimental in vivo o in vitro está limitada. Metodológicamente, en esta tesis hemos elegido el modelo de tipo “adaptativo exponencial integrador-y-disparador“(AdEx) como el modelo de neurona simplificado (posee sólo dos ecuaciones diferenciales y pocos parámetros) que reúne tanto realismo como bajo coste computacional. Este modelo se ajusta bastante bien a las características de disparo de células reales, pero algunos de sus parámetros no pueden ajustarse de forma directa con los valores experimentales medibles. Por ello se necesita de un método de optimización para que ajuste mejor los parámetros a los datos biológicos. Nos hemos enfocado en abordar este problema de optimización complejo. En primer lugar, hemos desarrollado una metodología de optimización paramétrica basada en algoritmos genéticos (GA) aplicado al caso de la GrC. Hemos presentado los modelos de neurona AdEx obtenidos y hemos demostrado su validez para reproducir no solo las propiedades de disparo principales de las GrCs reales (incluyendo la resonancia), sino también características emergentes no definidas en el GA (dentro dela función coste a optimizar). En segundo lugar, nosotros evaluamos cuatro algoritmos alternativos, que son los más usados y exitosos en otros campos como la ingeniería. Por último, en la última parte de este tesis hemos presentado una metodología de optimización avanzada basada en algoritmos multimodales. La ventaja de esta estrategia radica en que, tras un único proceso de optimización, en lugar de obtener un único candidato ganador numéricamente al resto de candidatos, como en los casos anteriores (solución única), obtenemos una población dispersa de diferentes modelos de neurona. Esto es, una población heterogénea de neuronas del mismo tipo con variaciones intrínsecas en sus propiedades. De entre este conjunto de modelos neuronales prometedores, el investigador puede elegir y filtrar en base a la plausibilidad biológica deseada (y configuración paramétrica neuronal). Así, hemos también estudiado cómo las propiedades diana de la neurona podrían obtenerse con estas diversas configuraciones de parámetros internos. Nosotros exploramos el espacio de parámetros y su impacto en el subconjunto de propiedades de neurona que buscamos reproducir.The cerebellum is a critical brain area for sensorimotor and also non-motor functions such as cognitive and emotional processes. Cerebellar lesions contribute to pathological syndromes such as autism or schizophrenia. However, the primitives under which the cerebellum, and the whole brain, operate at a functional and dysfunctional level are still unclear. To address the complexity of the "diseased" brain system, it is necessary to extract the relevant underlying molecular mechanisms. The availability of large volumes of biomedical data usually makes it difficult to extract this relevant information and interpret it comprehensively. In this thesis, we have made a preliminary experimentation to analyze genetic correlations between diseases with different clinical symptomatologies and/or clinical prognosis (and still based on similar molecular mechanisms). For this purpose, we have developed a methodology for the identification and functional annotation of the most relevant genes in disease. This methodology integrates current systems biology methods, such as protein-protein interaction (PPI) networks, together with multidimensional data sets from different biological levels. The objectives of this first part of the thesis are: the identification of potential diagnostic biomarkers (corresponding to key nodes in the biological and molecular processes of the interactome); the deductive analysis of multidimensional data as an alternative to other search systems; and the extraction of connections between disorders (comorbidities) that are a priori unrelated and that usually escape these traditional systems. Although the methodology is of general purpose, we have applied it to a set of diseases called channelopathies, where ion channels are altered and which generate a wide phenotypic variability. We conclude that our methodology is flexible, fast and easy to apply. Furthermore, it is able to find more correlations between relevant genes than other two traditional methods. Understanding the cerebellar operation in information processing requires decoding the intrinsic functional dynamics of healthy neurons. The tools provided by computational neuroscience allow developing large-scale computational models for the study of these information processing primitives. The most abundant and smallest neurons not only in the cerebellar input layer, but also in the whole brain, are the cerebellar granule cells (GrCs). These neurons play a crucial role in the creation of somatosensory information representations. Their firing characteristics are related to synchronization, rhythmicity and learning in the cerebellum. One of these features is the frequency of enhanced bursting (i.e., spiking resonance). This complex firing pattern has been proposed to facilitate input signal transmission in the thetafrequency band (4-12Hz). However, the functional role of this feature in the operation of the granular layer (the input layer of the cerebellar cortex) is still unclear. Moreover, inherent complex dynamics such as resonance are usually ignored in most efficient computational models. The main goal of this thesis is the creation of different mathematical models of cerebellar GrCs that meet two requirements: to be efficient enough to allow the simulation of large-scale neuron networks, and to be biologically plausible enough to enable the evaluation of the functional impact of these nonlinear dynamics on the information transmission. Indeed, a high degree of biological realism in efficient models allows research at levels where in vivo or in vitro experimental biology is limited. Methodologically, in this thesis we have chosen the "adaptive exponential integrateand- fire" (AdEx) type of model as the simplified neuron model (it has only two differential equations and few parameters) that meets both realism and low computational cost. This model fits quite well the firing characteristics of real cells, but some of its parameters cannot be directly fitted with measurable experimental values. Therefore, an optimization method is necessary to best fit the parameters to the biological data. We have focused on addressing this challenging optimization problem. First, we have developed a parametric optimization methodology based on genetic algorithms (GA) applied to the case of GrC. We have presented the obtained AdEx neuron models and demonstrated their suitability to reproduce not only the main firing properties of real GrCs (including resonance), but also emergent features not defined in the GA (within the cost function to be optimized). Second, we evaluated four alternative algorithms, which are the most widely used and successful in other fields such as engineering. Finally, in the last part of this thesis we have presented an advanced optimization methodology based on multimodal algorithms. The advantage of this approach is that, after a single optimization process, instead of obtaining an only one candidate numerically outperforming the other candidates, as in the previous cases (a single solution), we obtain a sparse population of different neuron models. That is, a heterogeneous population of neurons of the same type with intrinsic variations in their properties. From this set of promising neuron models, the researcher can choose and filter based on the desired biological plausibility (and neuronal parameter configuration). Thus, we also studied how the target properties of the neuron could be obtained with diverse internal parameter configurations. We explored the parameter space and its impact on the subset of neuronal properties that we aim to reproduce.Tesis Univ. Granada.“Human Brain Project” [HBP, Specific Grant Agreement 2 (SGA2 H2020-RIA 785907) and 3 (SGA3 H2020-RIA 945539)] financiado por EU (H2020)“Integración sensorimotora para control adaptativo mediante aprendizaje en cerebelo y centros nerviosos relacionados. Aplicación en robótica” [INTSENSO (MICINN-FEDER-PID2019-109991GBI00)] financiado Ministerio de Ciencia e Innovación (MICINN)“Cerebelo y oliva inferior en tareas de adaptación sensorimotora” [CEREBIO (J.A. P18-FR-2378)] financiado por la Junta de Andalucí