Uusia isoksatsolirakenteisia membraanipyrofosfataasi-inhibiittoreita ja niiden synteesimenetelmät

Membraanipyrofosfataasit eli mPPaasit katalysoivat pyrofosfaatin hydrolyysiä kahdeksi ortofosfaattimolekyyliksi vapauttaen samalla energiaa. mPPaasit ovat merkittävässä roolissa useiden patogeenisten alkueläinloisten mahdollisuudessa selvitä ulkoisesta osmoottisesta stressistä ja pH:n vaihteluista, joiden lisäksi mPPaasit vaikuttavat niiden kasvuun ja virulenssiin. mPPaaseja ei toistaiseksi ole löydetty ihmisistä eikä eläimistä, jonka vuoksi ne ovat mielenkiintoisia lääkevaikutuksen kohteita. Tässä työssä syntetisoitiin 9 uutta yhdistettä, joita ei ole aiemmin raportoitu kirjallisuudessa. Johtomolekyyleinä käytettiin aiemmassa tutkimuksessa löydettyjä isoksatsolijohdannaisa, jotka inhiboivat T. maritiman mPPaasia IC50-arvoilla 6‒7 μM (Johansson ym. 2020). Uusiin yhdisteisiin liitettiin formyyliryhmiä useaan eri kohtaan, joiden avulla toivotaan saavan lisää tietoa niiden sitoutumisesta mPPaasiin ja niiden rakenne-aktiivisuussuhteista. Uudet yhdisteet tullaan testaamaan aktiivisuuden varalta in vitro T. maritiman mPPaasissa ja tarvittaessa myös P. falciparumissa. Formyyliryhmät liitettiin isoksatsolirenkaiden 3-, 4- ja 5-asemiin erilaisten substituenttien välityksellä. Isoksatsolirenkaan 3-aseman karboksylaattiryhmään esteröitiin kolme eri bromiformyylifenolia formyyliryhmän paikkaa vaihdellen. Isoksatsolirenkaan 4-asema halogenoitiin mikroaaltoavusteisesti, jonka jälkeen liitettiin formyyliryhmiä sisältäviä heterosyklisiä booriyhdisteitä Suzuki-reaktioilla. Myös isoksatsolirenkaan 5-asemaan sitoutuneeseen fenyylirenkaaseen liitettiin formyyliryhmän sisältävän yhdisteen Suzuki-reaktiolla. Uusien yhdisteiden aktiivisuuskokeiden tulokset julkaistaan myöhemmin. Yhdisteiden rakenne-aktiivisuussuhteisiin tai tehokkuuksiin ei ole tässä työssä vielä mahdollista ottaa kantaa