Urinary biomarkers for the prediction of diabetic nephropathy, cardiovascular disease and mortality in individuals with type 1 diabetes

Introduction: Diabetic nephropathy (DN) is a devastating diabetes complication. DN is associated with a competitive risk of either progression to a worse stage of DN or premature mortality. Mortality is mainly due to cardiovascular events. Tubular dysfunction is involved in the loss of kidney function. Therefore, tubular biomarkers could add significant benefit to early identification of DN, prediction of DN progression and to screening for risk of cardiovascular events. Aims: The aims of this thesis were to investigate, in individuals with T1DM, if three urinary biomarkers [liver-type fatty acid binding protein (L-FABP), kidney injury molecule 1 (KIM-1) and urinary adiponectin (ADP)] could outperform the currently available biomarkers for the prediction of DN development and progression or even be causally related to the loss of kidney function. In addition, the thesis aimed to investigate if these biomarkers could predict cardiovascular disease (CVD) and premature mortality. Subjects and methods: All individuals with T1DM included in this thesis were enrolled between January 1998 and December 2002. The studies were part of the Finnish Diabetic Nephropathy Study (FinnDiane), a nationwide cohort of individuals with T1DM followed prospectively at more than 80 centres throughout Finland. The participants were followed for a median of 5.8 to 14.1 years, and clinical outcomes were prospectively evaluated. Results: In study I, L-FABP was shown to be an independent predictor of progression of DN irrespective of the disease stage and did not improve the risk prediction of DN progression. In study II, urinary ADP was an independent predictor of progression to end-stage renal disease (ESRD) and performed even better than AER and as good as eGFR. In study III, KIM-1 did not predict the progression to ESRD independently of AER. However, the Mendelian randomization (MR) analysis showed that KIM-1 is very likely to play a causal role in the loss of eGFR. In study IV, L-FABP was an independent predictor of stroke and premature mortality but did not add any predictive benefit on top of AER and eGFR. It is of note that urinary ADP and AER were common determinants of all tested biomarkers. Discussion and conclusions: By predicting the progression of DN, these biomarkers proved that tubular dysfunction is an important part of DN progression. However, judging by their baseline determinants, the studied tubular biomarkers represent much more than tubular injury, capturing also glomerular damage as well as systemic factors. L-FABP was an as good predictor as eGFR or AER of stroke or premature mortality, while the other biomarkers predicted various other cardiovascular outcomes. A causal relationship between these biomarkers and loss of kidney function could be demonstrated only for KIM-1, but this particular observation confirms a causal role of tubular dysfunction for the DN progression.Inledning: Diabetisk nefropati (DN) är en förödande diabeteskomplikation. DN är förknippad med en konkurrensrisk för antingen progression till ett sämre stadium av DN eller för tidig dödlighet. Dödlighet beror främst på kardiovaskulära händelser. Tubular dysfunktion är involverad i förlusten av njurfunktionen. Därför kan tubulära biomarkörer ge betydande fördelar vid tidig identifiering av DN, förutsägelse av DN-progression och screening för risk för kardiovaskulära händelser. Syfte: Syftet med denna avhandling var att undersöka, hos personer med typ 1-diabetes (T1DM), om tre urinbiomarkörer [liver-type fatty acid binding protein (L-FABP), kidney injury molecule 1 (KIM-1), och urin adiponectin (ADP)] kunde överträffa de biomarkörer som för närvarande finns tillgängliga för förutsägelse av DN-utveckling och progression eller till och med vara kausalt relaterade till förlusten av njurfunktionen. Dessutom syftade avhandlingen till att undersöka om dessa biomarkörer kunde förutsäga hjärt-kärlsjukdom (CVD) och för tidig dödlighet. Ämnen och metoder: Alla individer med T1DM som ingår i denna avhandling registrerades mellan januari 1998 och december 2002. Studierna var en del av den finska diabetiska nefropati-studien (FinnDiane), en rikstäckande grupp av individer med T1DM som följs prospektivt på mer än 80 centra genom Finland. Deltagarna följdes i en median på 5,8 till 14,1 år och kliniska resultat utvärderades prospektivt. Resultat: I studie I visades L-FABP vara en oberoende prediktor för progression av DN oberoende av sjukdomsstadiet och förbättrade inte riskprognosen för DN-progression. I studie II var urin ADP en oberoende prediktor för progression till slutstadiet njursjukdom (ESRD) och presterade ännu bättre än AER och lika bra som eGFR. I studie III förutsade inte KIM-1 utvecklingen till ESRD oberoende av AER. Men den mendeliska randomiseringsanalysen (MR) visade att KIM-1 mycket sannolikt kommer att spela en kausal roll i förlusten av eGFR. I studie IV var L-FABP en oberoende prediktor för stroke och för tidig dödlighet men tillförde ingen prediktiv fördel utöver AER och eGFR. Det noteras att urin ADP och AER var vanliga faktorer för alla testade biomarkörer. Diskussion och slutsatser: Genom att förutsäga utvecklingen av DN visade dessa biomarkörer att tubulär dysfunktion är en viktig del av DN-progressionen. Att döma av deras baslinjeavgörande faktorer representerar de studerade tubulära biomarkörerna dock mycket mer än tubulär skada, och fångar också glomerulär skada såväl som systemfaktorer. L-FABP var en lika bra prediktor som eGFR eller AER för stroke eller för tidig dödlighet, medan de andra biomarkörerna förutspådde olika andra kardiovaskulära resultat. Ett orsakssamband mellan dessa biomarkörer och förlust av njurfunktion kunde endast påvisas för KIM-1, men denna speciella observation bekräftar en orsaksroll av tubulär dysfunktion för DN-progression