Sindrome di Noonan: fenotipi clinici e genetici, risposta al test di generazione somatomedinica e terapia con ormone della crescita

PREMESSA La sindrome di Noonan è una RASopatia a trasmissione autosomica dominante ed espressività variabile. È caratterizzata da bassa statura, malformazioni cardiache congenite e dismorfismi facciali. OBIETTIVI Gli obiettivi di questa tesi sono stati la valutazione dell’assetto genetico, del fenotipo e del pattern accrescitivo in un gruppo di pazienti con sindrome di Noonan accertata geneticamente. Sono stati inoltre valutati lo status dell’asse GH-IGF-1, con test di generazione somatomedinica (confrontato con quello ottenuto in un gruppo di bambini con bassa statura idiopatica come controllo), e la risposta alla terapia con ormone della crescita (rGH). Per questo sottogruppo come controlli sono stati presi in considerazione pazienti con deficit di GH (GHD). PAZIENTI E METODI È stata effettuata una valutazione retrospettiva dei dati di 26 pazienti con sindrome di Noonan (età, anni: 7,15 ± 3,63; 15 M/11 F), di cui 12 trattati con rGH per 36 mesi e 9 solo seguiti clinicamente per lo stesso periodo di tempo. La risposta alla terapia con rGH è stata comparata con quella di un gruppo di controllo composto da 11 bambini con deficit isolato di GH (età, anni: 9,3 ± 3,6; 6 M/5 F). In tutti i soggetti sono stati valutati statura, peso, velocità di crescita e BMI; nei soggetti trattati sono stati valutati anche i livelli sierici di IGF-1. Il test di generazione somatomedinica è stato eseguito in 12 pazienti con sindrome di Noonan e mutazione di PTPN11 (età 5.1-13.4 anni; 7 M/6 F) e in 12 pazienti con bassa statura idiopatica (età 4.8-13.1 anni; 7 M/5 F). Sono stati misurati i livelli di IGF-1 basali e dopo somministrazione di rGH (0,05 mg/kg/die per 4 giorni). RISULTATI Sono state rilevate mutazioni di PTPN11 nell’80,8% dei pazienti e almeno una cardiopatia congenita nel 42% dei pazienti. Per la maggior parte i bambini sono nati con parto a termine e l’80% dei casi avevano un peso appropriato per l’età gestazionale. Lo sviluppo puberale è stato leggermente ritardato rispetto a quello della popolazione generale, pur in misura minore rispetto che in altri studi; un ritardo di sviluppo puberale si è comunque osservato nel 33,3% dei pazienti. Nel 41,7% dei casi il test dinamico di secrezione del GH è stato patologico. I livelli basali di IGF-1 nei pazienti con sindrome di Noonan e nei controlli con bassa statura non sono risultati significativamente differenti, in contrasto con i valori dopo il test di stimolo con rGH (rispettivamente 205 mg/ml e 284 ng/ml, p=0,0248]. I gruppi con sindrome di Noonan e con GHD sono risultati omogenei alla prima osservazione e all’inizio della terapia con rGH. Nei pazienti con sindrome di Noonan trattati si è osservato un guadagno staturale al terzo anno di follow-up pari a +0,65 SDS (p = 0.0002) vs -0,29 SDS nel gruppo non trattato (p = NS). I livelli di IGF-1 sono risultati significativamente superiori al tempo 2 e al tempo 3 nei bambini con GHD rispetto a quelli rilevati nei bambini con sindrome di Noonan (0,59 ± 0,99 SDS vs -0,49 ± 1,2 SDS al T2, 1,2 ± 0,85 SDS vs -0,29 ± 1,05 SDS al T3), nonostante la maggior dose di rGH utilizzata nei pazienti con sindrome di Noonan (GHD 0,21 ± 0,04 mg/kg/sett, sindrome di Noonan 0,27 ± 0,07 mg/kg/sett). CONCLUSIONI Le caratteristiche fenotipiche e genetiche del bambini con sindrome di Noonan descritti in questa tesi confermano quelle presenti in letteratura, mentre è stata rilevata una minore percentuale di cardiopatie, indicando che la sua assenza non esclude la diagnosi in presenza di tratti fenotipici suggestivi di questa patologia. È stato riscontrato un ridotto incremento dell’IGF-1 dopo stimolo con rGH nei pazienti con sindrome di Noonan rispetto a quello osservato nei pazienti con bassa statura idiopatica. Questo dato può essere dovuto a una parziale resistenza al GH, verosimilmente legata ad alterazioni della via di trasduzione RAS/MAPK. La terapia con rGH ha determinato un miglioramento della crescita staturale nei bambini con sindrome di Noonan dopo 3 anni di follow-up comparabile con quello rilevato nei bambini con GHD, ma utilizzando dosaggi maggiori del farmaco. Nello stesso periodo i bambini con sindrome di Noonan non trattati hanno mostrato una riduzione della statura di circa 0,30 SDS