Sintesi di nuovi composti 1,3-diaza-4-ossa-[3.3.1]-biciclici, secretagoghi del GLP-1 con potenziale effetto neuroprotettivo

Il diabete mellito è considerato un gruppo di malattie metaboliche, caratterizzate da iperglicemia dovuta ad un difetto nella secrezione o nell’azione dell’insulina, oppure a entrambe le cose. Il diabete è suddiviso in due grandi categorie: Il diabete mellito di tipo 1 (T1DM), caratterizzato dalla distruzione immunitaria organo-specifica delle cellule β-pancreatiche produttrici di insulina e quello di tipo 2 (T2DM), causato da una anomala secrezione di insulina da parte delle cellule β del pancreas e un’incapacità dei tessuti sensibili all'insulina di rispondere all’azione di quest’ultima. Nel rilascio dell’insulina, sono coinvolti anche altri due impostanti ormoni denominati “Incretine”. Questi due ormoni sono il Glucose Dependent Insulinotropic Peptide (GIP) ed il Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1). Sia il GIP che il GLP-1 vengono secreti da alcune cellule del tratto gastrointestinale, come le cellule L e K, ed esercitano i loro effetti legandosi ai loro recettori specifici, che attraverso una cascata di eventi intracellulari, facilitano il rilascio di insulina dalle cellule β-pancreatiche. Oltre a colpire il SNP, il diabete innescando un processo che porta a iperglicemia colpisce anche il SNC aumentando il rischio di ictus e infarto, danni neurologici, demenza, malattie neurodegenerative come Alzheimer e Parkinson, e incrementa i livelli di prodotti di glicazione che comportano ulteriori gravi conseguenze. Uno dei composti più coinvolti nelle conseguenze del diabete è il Metilgliossale, un’aldeide reattiva la cui produzione aumenta in condizioni iperglicemiche. Il Metilgliossale, oltre ad essere il principale composto che porta all’ottenimento di prodotti glicati coinvolti in processi patologici, è un’agente reattivo in grado di modificare molecole biologiche come la dopamina formando composti come ADTIQ che portano ad una degenerazione dei neuroni dopaminergici. Importanti studi, hanno evidenziato che l’ormone GLP-1 e agonisti del relativo recettore hanno importanti effetti neuroprotettivi. Questi composti infatti riducono lo stress ossidativo del sistema nervoso centrale, migliorano i meccanismi antiossidativi, riducono l'apoptosi, riducono le risposte infiammatorie nel cervello e aumentano la microcircolazione. I farmaci utilizzati per il diabete potrebbero quindi non solo controllare le conseguenze dovute alla patologia, ma potrebbero anche proteggere da gran parte delle malattie che affliggono il SNC. I composti utilizzati per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 sono svariati. Tra le principali classi di composti, si hanno gli agonisti del GLP-1. Questi sono dei mimetici del GLP-1 che aumentano il rilascio di insulina. Recentemente sono stati studiati in modo approfondito anche piccole molecole organiche, in grado di attivare alcuni recettori GPCR presenti a livello gastrointestinale che portano ad un’azione secretagoga nei confronti del GLP-1. Altri composti organici degni di interesse in questo campo sono alcuni attivatori del canale ionico TRPA1. Questo canale che permette l’ingresso di alcuni ioni a livello intracellulare ha dimostrato svolgere un ruolo fondamentale nel mediare una serie di reazioni fisiopatologiche e nel provocare un rilascio di GLP-1 in alcune linee cellulari utili come modello per lo studio delle cellule L intestinali. Altra classe interessante e avente un ruolo centrale in questo lavoro di tesi, sono alcuni composti etero-biciclici sintetizzati nel laboratorio del Prof. Pineschi del Dipartimento di Farmacia dell’Università di Pisa. Questi composti contengono un innovativo scaffold 1,3-diaza-4-ossa-[3.3.1]-non-6-enico e hanno dimostrato avere un’ importante azione secretagoga nei confronti del GLP-1. Il lavoro svolto in questa tesi di laurea si concentra sulla descrizione e ottimizzazione delle metodologie sintetiche atte a produrre questi composti biciclici attraverso un opportuno schema sintetico costituito da 4 reazioni sequenziali. Il percorso sintetico risulta il seguente: 1) Sintesi della 1,2-diidropiridina, 2) Reazione di Nitroso Diels-Alder tra la 1,2 diidropiridina e un nitroso derivato, 3) Riarrangiamento [3.3.1]sigmatropico con formazione di una diossazina, 4) Riduzione della diossazina a formare il composto etero-biciclico di interesse. Durante il periodo trascorso in laboratorio sono stati sintetizzati 4 composti su cui sarà testata l’attività biologica, come secretagoghi del GLP-1 e per il loro effetto neuroprotettivo su una linea cellulare di neuroblastoma umano (SH-SY5Y) sottoposta alle principali condizioni alla base del danno neuronale