Síntese de tetrazóis e oxadiazóis a partir da glicosamina e trealose e avaliação da citotoxicidade e modo de acção de derivados da glicosamina

Neste trabalho foram abordadas duas rotas de síntese de análogos tetrazólicos e oxadiazólicos a partir de carboidratos. Uma a partir de sulfato de D-glicosamina e outra a partir de trealose. Para a primeira rota foram testadas cinco alternativas de síntese. Apenas na quinta sequência de síntese foram obtidos quatro novos derivados tetrazólicos e dois novos derivados oxadiazólicos por reações de N- e S-alquilações com rendimento global moderado entre 12% e 14% após cinco etapas. Para a segunda rota foram testadas duas alternativas de síntese. Apenas na segunda sequência de síntese foram obtidos cinco novos derivados tetrazólicos e dois novos derivados oxadiazólicos por reações de N- e S-alquilações com bom rendimento global (28-33%) após cinco etapas. Neste trabalho foi realizada também a avaliação citotóxica de compostos tetrazólicos e oxadiazólicos derivados de D-glicosamina em linhagens tumorais de ovário, mama, cólon e leucemia. Atividades substanciais foram detectadas para todos os compostos em todas linhagens testadas. Os menores valores de citotoxicidade foram detectados para os compostos tio tetrazólico (IC50=18.6 μM) e tio oxadiazólico (IC50=15.4 μM) em linhagens leucêmicas do tipo THP-1. A fim de se estudar o modo de ação dos compostos de maior citotoxicidade, uma investigação da expressão de metabólitos associados a morte celular programada foi conduzida. Ao longo dos testes incrementos significativos das expressões de Caspase-3, BAK, p21 e TP53 foram observados, sugerindo um mecanismo de ação de morte celular por apoptose.In this work two synthesis routes of tetrazoles and oxadiazoles analogs from carbohydrates were studied. One starting from the D-glucosamine sulfate and other starting from the trealose. For the first route five synthesis alternatives were tested. Just in the fifth synthesis sequence four new tetrazoles derivatives and two new oxadiazoles derivatives were obtained by N- and S-alkylations in moderate overall yield (12-14%) after five steps. For the second route two synthesis alternatives were tested. And just in the second synthesis sequence five new tetrazoles derivatives and two new oxadiazoles derivatives were obtained by N- and S-alkylations in good overall yield (28-33%) after five steps. Cytotoxic evaluation of tetrazolic and oxadiazolic derivatives of D- glucosamine in ovarian, breast, colon and leukemia tumor lines was realized. Substantial activities were detected for all compounds in all tested strains. The lower values of cytotoxicity were detected in thio-tetrazolic compounds (IC 50 = 18.6 μM) and oxadiazolium thiols (IC50 = 15.4 μM) in THP-1-type leukemic lines. In order to study the mode of action of compounds of higher cytotoxicity, an investigation of the metabolite expression associated with programmed cell death was conducted. Throughout the tests, significant increases of the expressions of Caspase-3, BAK, p21 and TP53 were observed, suggesting a mechanism of action of cell death by apoptosis