The effects of every-other-day feeding regimen in 5XFAD mouse model of Alzheimer’s Disease

Die Einschränkung der Ernährung wurde weitgehend mit positiven Auswirkungen auf die Alterung des Gehirns und altersbedingten neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit (AD) in Verbindung gebracht. Diese irreversible, progressive Hirnstörung ist mit der Akkumulation von Amyloid beta in senile Plaques und dem daraus resultierenden neuronalen Verlust, synaptischer Dysfunktion und Veränderungen in der Aktivität neuronaler Netzwerke verbunden. Da inzwischen auch akzeptiert worden ist, dass AD durch eine jahrzehntelange, klinisch stille, prodromale Phase der Erkrankung gekennzeichnet ist, wurde die vorliegende Studie mit dem Ziel durchgeführt, die Auswirkungen eines präventiven intermittierenden, every-other-day (EOD) Ernährungsschemas im Gehirn der 5XFAD transgenen Mäuse zu untersuchen, einem häufig verwendeten transgenen Mausmodell der Alzheimer-Krankheit. Weibliche 5xFAD-Mäuse und ihre nicht-transgenen Wurfgeschwister wurden ab einem Alter von 2 Monaten ad libitum (AL) oder der EOD Ernährungsschema ausgesetzt. Die allgemeinen Auswirkungen von EOD auf Plaquebildung und Gliose wurden analysiert, gefolgt von der quantitativen immunhistochemischen Analyse von Parvalbumin und Calbindin im dorsalen Hippocampus. Es wurde eine separate Analyse der Subregionen CA1, CA3 und DG Hippocampus durchgeführt. Die immunhistochemische Analyse zeigte einen deutichen Anstieg der Entzündung bei 5XFAD Mäusen, gefüttert nach der EOD Ernährungsschema, was sich in der Expression von mikroglia- und astrozytären Markern widerspiegelt. Dieser Anstieg wurde begleitet von einer Zunahme des proinflammatorischen Zytokins TNF-α und darüber hinaus von einer Zunahme der Parvalbumin-Immunreaktivität in allen Subregionen des dorsalen Hippocampus, der in Tg-EOD Mäusen im Vergleich zu Tg-AL Tieren analysiert wurde. Die Anzahl der PV-exprimierenden Neuronen wurde jedoch nicht verändert. Der Calbindinanstieg wurde nur in der CA3-Subregion des Hippocampus nachgewiesen. Die vorliegende Studie zeigt, dass das tägliche Fütterungsprogramm einen Einfluss auf kalziumbindende Proteine im Hippocampus von 5xFAD-Mäusen hat. Der EOD-induzierte Anstieg von PV und CB deutet auf eine spezifische Veränderung der Netzanregungsfähigkeit hin und könnte daher von therapeutischer Bedeutung sein.Food restriction has been widely associated with beneficial effects on brain aging and age-related neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease (AD). This irreversible, progressive brain disorder is associated with the accumulation of amyloid-beta into senile plaques and consequent synaptic dysfunction, neuronal loss, and changes in the activity of neural networks. As it is now also accepted that AD is characterized by decades-long, clinically silent prodromal phase of the disease, the present study was conducted with an aim to examine the effects of preventive intermittent, every-other-day (EOD) feeding regimen in the brain of the 5XFAD mice, a commonly used transgenic model of Alzheimer's disease. Female 5xFAD transgenic (Tg) mice and their non-transgenic littermates were exposed to ad libitum (AL) or EOD feeding regimen, beginning at 2 months of age. The general effects of EOD on plaque formation and gliosis were analyzed first, followed by the quantitative immunohistochemical analysis of two calcium-binding proteins, parvalbumin (PV) and calbindin (CB), in the dorsal hippocampus. A separate analysis of CA1, CA3, and DG hippocampal subregions was performed. Immunohistochemical analysis revealed a substantial increase of inflammation in the brain of 5XFAD mice following the EOD regimen, reflected by the increase in expression of microglial and astrocytic markers. This increase was accompanied by an increase of proinflammatory cytokine TNF-α in Tg-EOD mice in comparison to Tg-AL animals and furthermore, by the increase of parvalbumin-immunoreactivity in all subregions of dorsal hippocampus analyzed. The number of PV-expressing neurons was, however, not changed. Calbindin increase was detected only in CA3 subregion of the hippocampus. The present study demonstrates that every-other-day feeding regimen worsens inflammation in 5xFAD mice and further affects hippocampal calcium-binding proteins. EOD-induced increase in PV- and CB-immunoreactivity points to specific alteration in network excitability contributing to pathology and thus could be of therapeutical importance