Risk factor analysis and impact on quality of life after low anterior resection

Introduction: There has been a remarkable development in recent years regarding the treatment of rectal cancer. The introduction of adjuvant and neo-adjuvant therapy, as well as the development of rectal surgery, have increased patient survival. However, this is not without consequences for quality of life (QoL). A significant proportion of patients have intestinal dysfunction, both early and late postoperatively. A wide range of symptoms afflicts patients after low anterior resection (LAR), with the following being predominant: fragmentation, urgency, gas or fecal incontinence, and increased frequency or number of bowel movements. These symptoms are associated manifestations of the so-called Low Anterior Resection Syndrome (LARS). Purpose: An internationally used tool for detecting the effect of LARS postoperatively in clinical trials and clinical practice is the Low Anterior Research Syndrome score (LARS- score). It is crucial to determine the impact of LARS, its progression and the risk factors that contribute to its occurrence, in the context of a holistic approach of the oncology patient. Whereas the benefit of prolonged survival, may be accompanied by a disappointing quality of life. We need to understand the pathophysiology of the syndrome, how risk factors contribute to the syndrome, how can they be prevented and whether we can intervene postoperatively, modifying patients' prognosis of the syndrome. The purpose of this PhD Thesis, is to validate the LARS-score questionnaire, to compare it with relevant pre-existing questionnaires, to use it to detect LARS and to reveal its associations with the QoL, in Greek rectal cancer patients. In parallel, throw the use of LARS-score, we aim to detect the possible contributing risk factors and to study the development of the syndrome in prospectively.Methods: Concerning the use of LARS-score questionnaire in Greek population, it was deemed necessary to translate the questionnaire into Greek, in accordance with the global guidelines, as far as we get the permission to use it from the originators. The appropriate procedure for the validation of LARS-score in a sample of Greek patients was accomplished.The properties of LARS-score as to the detection of LARS after sphincter-preserving surgery, as well as its individual characteristics, were compared with those of the questionnaires: Colorectal Functional Outcome Questionnaire (COREFO), and Memorial Sloan Kettering Cancer Center - Bowel Function Instrument (MSKCC-BFI). These questionnaires, after approval by their creators, were translated into Greek and validated on a sample of Greek patients. In 112 patients, internal consistency, repeatability, structure, and discretion were assessed for LARS-score, COREFO, and MSKCC-BFI questionnaires. Convergent validity was confirmed by correlations with the quality of life questionnaires of the European Organization for Cancer Research and Treatment (EORTC), QLQ-C30 and QLQ-CR29. The postoperative evolution of LARS was studied prospectively in a subgroup of 85 patients, utilizing the LARS-score questionnaire. The possible risk factors were evaluated at specific time points (6, 12, 18, 24, 30, 36 months), and their progress were investigated in high risk groups of patients.Results: The internal consistency of the questionnaires was satisfactory. The repeatability test showed extremely high productivity. A high positive correlation was observed between the total scores of the three questionnaires and each of their questions, indicating their valid construction. High correlation validity was demonstrated through correlations with EORTC QLQ-C30 and CR29 subscales. Tumor distance from the anal verge and temporary stoma were significantly correlated with LARS-score, COREFO, MSKCC-BFI scores (p <0.05). In addition, COREFO and MSKCC-BFI were significantly correlated with radiotherapy. The LARS score was significantly correlated with all COREFO and MSKCC-BFI sub-scales.In the prospective follow-up, the incidence of LARS was significantly reduced by 18 months, with 20% and 25% of patients remaining with major and minor LARS-score. Tumor distance, anastomosis height, and radiotherapy, were identified as risk factors at 6 months (p <0.03). Tumor distance and height of the anastomosis remained risk factors almost throughout the follow-up, although patients with a tumor distance <7 cm, improved significantly over time. The effect of radiation, although attenuated, was maintained during the third and fourth semesters of evaluation.Conclusions: The Greek versions of LARS-score, COREFO and MSKCC-BFI were proved to have good psychometric properties. The LARS-score can be considered the simplest, fastest and most complete tool for evaluating LARS.LARS is improved in the majority of patients after 18 months. Risk factors appear to affect mainly up to the first 18 months postoperatively. Overall, 1 in 5 patients appears to have long-term LARS.Εισαγωγή: Αξιοσημείωτη εξέλιξη παρατηρείται τα τελευταία χρόνια αναφορικά με την αντιμετώπιση του καρκίνου του ορθού. Η εισαγωγή της επικουρικής και νεο-επικουρικής θεραπείας καθώς και η εξέλιξη στη χειρουργική του ορθού, έχουν αυξήσει την επιβίωση των ασθενών. Αυτό όμως δεν είναι άμοιρο επιπτώσεων στην ποιότητα ζωής (ΠΖ). Τόσο άμεσα όσο και απώτερα μετεγχειρητικά, σημαντικό ποσοστό ασθενών παρουσιάζει διαταραχές στην εντερική λειτουργία. Ένα ευρύ φάσμα συμπτωμάτων ταλαιπωρεί τους ασθενείς, μετά από χαμηλή πρόσθια εκτομή (ΧΠΕ), με προεξάρχοντα τα κάτωθι: την κατάτμηση, την επιτακτικότητα, την ακράτεια αερίων ή κοπράνων και την αυξημένη συχνότητα ή και αριθμό των κενώσεων. Αυτά τα συμπτώματα αποτελούν διαφορετικές εκφάνσεις του λεγόμενου, συνδρόμου χαμηλής πρόσθιας εκτομής (σΧΠΕ). Σκοπός: Ένα εργαλείο ανίχνευσης των συμπτωμάτων του σΧΠΕ, ώστε να μπορέσει να σκιαγραφηθεί η επίπτωσή του στους ασθενείς, να χρησιμοποιηθεί διεθνώς σε κλινικές μελέτες αλλά και στην κλινική πράξη, αποτελεί το ερωτηματολόγιο του συνδρόμου μετά από χαμηλή πρόσθια εκτομή, Low Anterior Resection Syndrome score (LARS-score). Είναι νευραλγικής σημασίας ο προσδιορισμός της επίπτωσης, της εξέλιξης του σΧΠΕ καθώς και των παραγόντων κινδύνου που συμβάλλουν στην εμφάνισή του, στα πλαίσια μιας ολιστικής προσέγγισης του ογκολογικού ασθενούς, που επωφελείται από παράταση της επιβίωσης, όχι όμως με ικανοποιητική ποιότητα ζωής συνάμα. Οφείλουμε να κατανοήσουμε την παθοφυσιολογία του συνδρόμου, πώς οι παράγοντες κινδύνου μπορούν να οδηγήσουν στο σύνδρομο, πώς μπορεί να αποφευχθούν και αν μπορούμε μετεγχειρητικά να παρέμβουμε, τροποποιώντας την πρόγνωση των ασθενών για εκδήλωση του συνδρόμου. Σκοπός αυτής της διδακτορικής διατριβής είναι, η εγκυροποίηση του ερωτηματολογίου LARS-score, η σύγκρισή του με προϋπάρχοντα σχετικά ερωτηματολόγια, η χρήση του για ανίχνευση του σΧΠΕ και η συσχέτισή του με την ΠΖ σε Έλληνες ασθενείς με καρκίνο του ορθού. Παράλληλα με χρήση του LARS-score, να ανιχνευτούν οι πιθανοί παράγοντες κινδύνου για το σΧΠΕ και να μελετηθεί προοπτικά η εξέλιξη του συνδρόμου.Μέθοδος: Για την ανάγκη της χρήσης του ερωτηματολογίου LARS-score σε Ελληνικό πληθυσμό, κρίθηκε αναγκαία η μετάφραση του ερωτηματολογίου στα Ελληνικά, σύμφωνα με τις παγκόσμιες οδηγίες και παράλληλα η έγκριση της χρήσης του από τους δημιουργούς του. Κατόπιν της μετάφρασης του ερωτηματολογίου, ακολούθησε η ενδεδειγμένη διαδικασία εγκυροποίησης σε δείγμα Ελλήνων ασθενών. Οι ιδιότητες του ερωτηματολογίου ως προς την ανίχνευση του σΧΠΕ καθώς και τον επιμέρους χαρακτηριστικών του, συγκρίθηκαν με αυτές των ερωτηματολογίων: Colorectal Functional Outcome Questionnaire (COREFO), και Memorial Sloan Kettering Cancer Centre - Bowel Function Instrument (MSKCC-BFI), που έχουν εφαρμοστεί στην εκτίμηση των λειτουργικών διαταραχών της αφόδευσης μετά από τις σφιγκτηροσωστικές επεμβάσεις για καρκίνο του ορθού. Τα εν λόγω ερωτηματολόγια, κατόπιν έγκρισης της χρησιμοποίησής τους από τους δημιουργούς τους, μεταφράστηκαν στα Ελληνικά και εγκυροποιήθηκαν σε δείγμα Ελλήνων ασθενών. Σε 112 ασθενείς, αξιολογήθηκε η εσωτερική συνοχή, η επαναληψιμότητα, η δομή και η διακριτική ισχύς για τα ερωτηματολόγια LARS-score, COREFO και MSKCC-BFI. Η συγκλίνουσα εγκυρότητα επιβεβαιώθηκε από συσχετισμούς με τα ερωτηματολόγια ποιότητας ζωής του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Έρευνας και Θεραπείας καρκίνου (EORTC), QLQ-C30 και QLQ-CR29.Σε υποομάδα 85 ασθενών, μελετήθηκε η μετεγχειρητική μεταβολή του σΧΠΕ σύμφωνα με το LARS-score και αναζητήθηκαν οι παράγοντες κινδύνου σε συγκεκριμένα χρονικά σημεία (6, 12, 18, 24, 30, 36 μήνες), και η διερεύνηση της βελτίωσής τους προοπτικά στις ομάδες υψηλού κινδύνου.Αποτελέσματα: Η εσωτερική συνοχή των ερωτηματολογίων ήταν ικανοποιητική. Η δοκιμή επαναληψιμότητας έδειξε εξαιρετικά υψηλή αναπαραγωγιμότητα. Παρατηρήθηκε υψηλή θετική συσχέτιση μεταξύ των συνολικών βαθμολογιών των τριών ερωτηματολογίων και κάθε ερωτήματός τους, υποδεικνύοντας την έγκυρη κατασκευή τους. Μέσω συσχετίσεων με υποκλίμακες των EORTC QLQ-C30 και CR29 αναδείχθηκε η υψηλή συγκλίνουσα εγκυρότητα. Η απόσταση του όγκου και η προσωρινή στομία συσχετίστηκαν σημαντικά με τις βαθμολογίες των LARS-score, COREFO, MSKCC-BFI (p <0,05). Επιπλέον, οι βαθμολογίες COREFO και MSKCC-BFI συσχετίστηκαν σημαντικά με την ακτινοθεραπεία. Το LARS-score συσχετίστηκε σημαντικά με όλες τις υπο-κλίμακες των COREFO και MSKCC-BFI.Στην προοπτική παρακολούθηση των ασθενών, η επίπτωση του σΧΠΕ ελαττώθηκε σημαντικά κατά στους 18 μήνες, με 20% και 25% ασθενών να παραμένουν με μείζον και έλασσον σΧΠΕ. Η απόσταση του όγκου, το ύψος αναστόμωσης και η ακτινοθεραπεία αναδείχθηκαν παράγοντες κινδύνου στους 6 μήνες (p<0,03). Η απόσταση του όγκου και το ύψος της αναστόμωσης παρέμειναν ως παράγοντες κινδύνου σχεδόν καθ’ όλη την παρακολούθηση, αν και οι ασθενείς με όγκο