Avalia??o da solubilidade em equil?brio e da permeabilidade in vitro da eremantolida C.

Programa de P?s-Gradua??o em Ci?ncias Farmac?uticas. CIPHARMA, Escola de Farm?cia, Universidade Federal de Ouro Preto.Os par?metros de solubilidade e permeabilidade intestinal est?o diretamente relacionados com a biodisponibilidade oral do f?rmaco. Baseada nessa rela??o o Sistema de Classifica??o Biofarmac?utica (SCB) visa definir testes in vitro capazes de prever o comportamento in vivo dos medicamentos, o que ? extremamente ?til no processo de descoberta de novos f?rmacos. Nesse contexto, se encontra a eremantolida C (EREC), lactona sesquiterp?nica e constituinte qu?mico ativo da Lychnophora trichocarpha Spreng. (arnica brasileira), com comprovadas atividades farmacol?gicas e baixa toxicidade, o que levou ao interesse de se avaliar as suas caracter?sticas biofarmac?uticas e, consequentemente a sua aplica??o como f?rmaco. Os primeiros dados, obtidos in silico, sugeriram que a EREC apresenta baixa solubilidade e alta permeabilidade, uma vez que exibe cLogS = -3,83 e cLogP em torno de 2,00. Esses resultados est?o em concord?ncia com os encontrados na literatura para f?rmacos em geral, pois cerca de 85% destes t?m valores de LogS entre -1 e -5, o que caracteriza a polaridade necess?ria para a solubilidade aquosa e o car?ter lipof?lico adequado para a passagem atrav?s da membrana. Al?m de cLogP equipar?vel ao padr?o de alta permeabilidade (metoprolol). Posteriormente foi desenvolvido e validado um m?todo por cromatografia l?quida de alta efici?ncia com detec??o por ultravioleta a 267 nm para a quantifica??o da eremantolida C nos meios TA (pH 4,5), FISSE (pH 6,8) e TF (pH 7,4). Embora tenham sido avaliados, os meios ?cidos, FGSSE (pH 1,2) e tamp?o ?cido clor?drico (pH 2,1), a EREC n?o apresentou estabilidade. O m?todo se mostrou linear na faixa de concentra??o de 7,0-75,0 ?g/mL para os dois primeiros meios, e de 7,0-60,0 ?g/mL para o TF (pH 7,4), seletivo, preciso e exato. A avalia??o da solubilidade e da permeabilidade in vitro veio a confirmar os dados obtidos in silico. A solubilidade da EREC, por meio da avalia??o utilizando o m?todo da agita??o orbital em frasco, atingiu o equil?brio em 32 horas apresentando valores de LogS de -4,13, -4,18 e -4,34 para os meios TA (pH 4,5), FISSE (pH 6,8) e TF (pH 7,4), respectivamente. A permeabilidade por sua vez, foi avaliada por meio do ensaio em membrana artificial paralela (PAMPA), o qual possibilita o uso de pequenas quantidades de subst?ncia, sendo o m?todo mais utilizado no processo de descoberta de novos f?rmacos. Por se tratar de um novo ensaio, foi necess?ria a valida??o dos m?todos para a quantifica??o dos f?rmacos padr?o de baixa e alta permeabilidade: furosemida e cloridrato de propranolol, e para a eremantolida C, em um novo intervalo linear. Todos se mostraram linear, seletivo, preciso e exato, dentro do intervalo proposto, para os meios FISSE (pH 6,8) e TF (pH 7,4). Para a EREC foi encontrado o valor de permeabilidade efetiva de 30,4x10-6 cm/s o que confirma a sua alta permeabilidade, uma vez que apresentou resultado superior ao do cloridrato de propranolol (9,23x10-6 cm/s), f?rmaco utilizado como padr?o de alta permeabilidade nos testes de PAMPA, nos quais foram utilizados o FISSE (pH 6,8) e o TF (pH 7,4) como compartimentos doador e receptor, respectivamente. Dessa forma, a medida da permeabilidade juntamente com a solubilidade permite predizer a absor??o gastrointestinal de subst?ncias candidatas a f?rmacos, como a eremantolida C