S?ntese, modelagem molecular e avalia??o da atividade tripanossomicida in vitro de cumarinas triciclicas bioativas.

Programa de P?s-Gradua??o em Qu?mica. Departamento de Qu?mica, Instituto de Ci?ncias Exatas e Biol?gicas, Universidade Federal de Ouro Preto.A doen?a de Chagas ? uma infec??o grave causada pelo protozo?rio Trypanosoma cruzi, atrav?s do contato direto com as fezes dos insetos vetores (triatom?neos ou barbeiros). Essa doen?a acomete cerca de 9,8 a 11 milh?es de pessoas em 21 pa?ses da Am?rica Latina. A principal forma de tratamento dessa doen?a ainda se baseia no uso de dois f?rmacos, o benzonidazol e o nifurtimox, que, muitas vezes, apresentam efeitos colaterais graves, e algumas vezes, enfrentam resist?ncia por parte dos protozo?rios. Com isso, existe uma necessidade de novos estudos objetivando a produ??o de mol?culas com atividade tripanocida para o tratamento da doen?a de Chagas. A utiliza??o de produtos naturais como fontes de novas estruturas, para a produ??o de novos f?rmacos a serem utilizados no tratamento de diversas doen?as, tem despertado grande interesse nos ?ltimos anos. Uma classe de mol?culas que tem chamado bastante aten??o nos ?ltimos anos s?o as cumarinas, fam?lia de compostos heteroc?clicos oxigenados, presentes em plantas ou de origem sint?tica. O grande interesse sobre estes compostos ? devido ? sua atividade biol?gica contra diferentes patologias, tais como, leishmaniose, mal?ria, doen?a de Chagas, dentre outras. Neste trabalho foram sintetizados dezoito cumarinas atrav?s de organocat?lise carbeno N-heteroc?clica (NHC), sendo quinze in?ditas. Foram realizados estudos de ancoramento molecular dos compostos com a enzima triosefosfato isomerase (TIM) humana e tripanossomal, al?m, de estudo in s?lico dos par?metros f?sico-qu?micos. As cumarinas obtidas foram submetidas a ensaio biol?gico in vitro frente ?s formas intracelulares do Trypanossoma cruzi, com o objetivo de serem futuros precursores no tratamento da doen?a de Chagas. Dentre os dezessete compostos testados, dez se mostraram mais ativos que o f?rmaco de refer?ncia benzonidazol, sendo que o composto (76) foi o mais ativo contra T. cruzi, condizente com o estudo de ancoramento molecular, no qual o mesmo composto apresentou forte intera??o com a enzima TIM de T. cruzi (-144,45 kcal.mol-1). O composto (64) foi o mais seletivo da s?rie, com ?ndice de seletividade superior a 262,3. Considerando o conjunto de resultados obtidos, a maior parte dos compostos se mostraram promissores candidatos a ensaios in vivo. Novos estudos devem ser realizados para estabelecer rela??es de estrutura/atividade e determinar o mecanismo de a??o dos compostos mais ativos.Chagas disease is a serious disease caused by infection with the protozoan Trypanosoma cruzi through direct contact with the feces of the insect vectors (triatomines or barbers). This disease affects about 9.8-11 million people in 21 countries in Latin America. The main form of treatment of this disease are still based on the use of two drugs, benzonidazole and nifurtimox, which often have serious side effects and sometimes face resistance by protozoa. Therefore, there is a need for new studies aimed at the discovery of molecules with trypanocidal activity for the treatment of Chagas disease. The use of natural products as sources of new structures for the design of new drugs is common practice amongst medicinal chemists. One class of molecules that has attracted considerable attention in recent years are the coumarin family of oxygenated heterocyclic compounds, present in plants or of synthetic origin. The great interest in these compounds is due to their biological activity against different pathologies such as leishmaniasis, malaria, Chagas disease, among others. In this work, 18 coumarins were synthesized through NHC organocatalysis, of which 15 are novel. Molecular anchoring studies of the compounds with triosephosphate isomerase enzyme (TIM) and trypanosomal enzyme were carried out, as well as a theoretical study of the physicochemical parameters. The coumarins were submitted to in vitro biological assay against the intracellular forms of Trypanosoma cruzi. Amongst the 17 compounds tested, 10 were more active than the reference drug benzonidazole, compound (76) bearing a styrene group attached to the pentene ring was the most potent against T. cruzi (CI50 = 0.46 ?M), consistent with the molecular anchorage study in which the same compound showed strong interaction with the enzyme TIM by cruzi (-144,45 kcal.mol-1). Compound (64) was the most selective in the series with selectivity index greater than 262.3.Considering the set of results obtained, most of the compounds proved tobe promising candidates for in vivo assays. Further studies are ongoing to select a lead compound for in vivo tests and to validate the mechanism of action of the most active compounds