Istraživanje potencijalnih patogenih mehanizama Alzheimerove bolesti preko analize gama sekretaze

Background: Alzheimer`s disease (AD) is a progressive neurologic disorder that causes brain atrophy and neuronal cell death which in turn manifests as dementia. In later stages of the disease patients are unable to care for themselves. This alongside the high number of people affected, makes AD the most expensive condition for health care providers in the industrialized nations. The pathogenic processes underlining AD usually occur through dysregulation of amyloid-β (Aβ) processing. The transmembrane protease responsible for Aβ cleavage is Gamma-secretase. All current attempts to cure AD trough regulation of γ-secretase have resulted in little to no observed effect on the pathogenesis of the disease. This miss in drug creation is caused by a lack of information regarding understanding Aβ formation. Better knowledge of the factors involved in Aβ processing is needed. Experimental: Gamma-secretase structures at 3.4 angstrom resolution were analyzed using multiscale molecular dynamic approaches and electrostatic calculations. Results: Multiscale molecular dynamics can describe structural interactions that occur in the binding of C99-CTFβ to the γ-secretase complex. C99-CTFβ is capable of docking near the active site disrupting substrate processing. Such interactions can partially or fully inhibit gamma-secretase or shift the proteolytic cleavages from the Aβ 40 path to the neurotoxic Aβ 42. Nicastrine can exist in an open or a closed form. The closed form prevents substrates from interacting, preventing the disruption of the active site. Conclusion: Through substrate oversaturation, interactions can lead to a change in the mechanism and precision of Aβ cleavage. This can drive pathogenic processes in AD.Pozadina: Alzheimerova bolest (AD) je progresivni neurološki poremećaj koji uzrokuje atrofiju mozga i smrt neuronskih stanica što se zauzvrat očituje kao demencija. U kasnijim fazama bolesti, pacijenti nisu u stanju brinuti sami za sebe. To zajedno s velikim brojem pogođenih ljudi, čini AD najskupljom bolesti za zdravstveni sektor u industrijaliziranim zemljama. Patogeni procesi koji dovode do bolesti obično se postižu poremećajem u regulaciji procesiranja amiloidnog proteina (Aβ). Transmembranska proteaza zaslužna za sječenje amiloida je γ-sekretaza. Svi pokušaji izlječenja AD preko regulacije γ-sekretaze su završili bezuspješno. Vjerojatni razlog tome je manjak razumijevanja mehanizma procesiranja amiloidnog proteina. Potrebni je više znanja o faktorima koji su uključeni u taj proces. Eksperimentalno: Strukture gama-sekretaze, s razlučivošću od 3,4 Å, analizirane su korištenjem različitih molekularno-dinamičkih pristupa i elektrostatskih proračuna. Rezultati: Molekularna dinamika može opisati strukturne interakcije koje se javljaju vezanjem C99-CTFβ na kompleks gama-sekretaze. C99-CTFβ se može dokirati u blizini aktivnog mjesta i time ometat procesiranje supstrata. Takve interakcije mogu djelomično inhibirati gama-sekretazu ili preusmjeriti proteolitičko cijepanje s Aβ 40 fragmenta na neurotoksični Aβ 42. Nikastrin može postojati u otvorenom ili zatvorenom obliku. Zatvoreni oblik onemogućava interakcije sa supstratom i time sprečava disrupciju aktivnog mjesta. Zaključak: Preko zasićenja supstratom, moguće je dovesti do promjene u procesiranju amiloidnog proteina. Takve promjene mogu potaknuti nastanak Alzheimerove bolesti