Process development for the synthesis at industrial scale of active pharmaceutical ingredients

Aquesta Tesi és friut d'una col·laboració entre l'empresa Farmhispania S.A. i el grup de Recerca de Síntesi Orgànica Estereoselectiva del Departament de Química de la Universitat Autònoma de Barcelona que té com a principal finalitat el desenvolupament de processos químics per tal d'obtenir a escala industrial una sèrie de principis actius d'interès comercial. En la Tesi s'estudia en profunditat diverses rutes sintètiques prèviament definides per tal d'optimitzar-les i portar a terme l'escalat passant de treballar d'escala de pocs grams fins a escala de kilograms mitjançant l'ús de reactors químics. En aquesta Tesi s'ha desenvolupat i implementat una metodologia d'avaluació de risc per a la qualitat del procés (PQRA) que ha permès definir els punts crítics associats a cada paràmetre de procés i establir estratègies de control adequades. L'eina metodològica desenvolupada s'utilitzarà en altres projectes de fabricació interna o contractual a Farmhispania. SA i ha de servir per facilitar l'obtenció de l'aprovació de les autoritats reguladores per a la comercialització dels seus productes. Aquesta tesi també conté un apartat que està relacionat amb la utilització d'eines informàtiques in-silico com el programari Dynochem. La utilització d'aquest programari ha permès reduir el nombre d'experiments necessaris per optimitzar i comprendre els processos i va accelerar el desenvolupament dels processos. El seu ús serà avaluat durant els propers projectes executats a Farmhispania S.A per ajudar a desenvolupar i ampliar mètodes de fabricació futurs.Esta Tesis es fruto de una colaboración entre la empresa Farmhispania S.A. y el grupo de Investigación de Síntesis Orgánica Estereoselectiva del Departamento de Química de la Universidad Autónoma de Barcelona que tiene como principal finalidad el desarrollo de procesos químicos para obtener a escala industrial una serie de principios activos de interés comercial. En la Tesis se estudian en profundidad varias rutas sintéticas previamente definidas para optimizarlas y llevar a cabo el escalado del proceso pasando de trabajar de escala de pocos gramos hasta escala de kilogramos mediante el uso de reactores químicos. En esta Tesis se ha desarrollado e implementado una metodología de evaluación de riesgo para la calidad del proceso (PQRA) que ha permitido definir los puntos críticos asociados a cada parámetro de proceso y establecer estrategias de control adecuadas. La herramienta metodológica desarrollada se utilizará en otros proyectos de fabricación interna o contractual a Farmhispania S.A. y debe servir para facilitar la obtención de la aprobación de las autoridades reguladoras para la comercialización de sus productos. Esta tesis también contiene un apartado que está relacionado con la utilización de herramientas informáticas in-silico como el software Dynochem. La utilización de este software ha permitido reducir el número de experimentos necesarios para optimizar y comprender los procesos y aceleró el desarrollo de los procesos estudiados. Su uso será evaluado durante los próximos proyectos ejecutados en Farmhispania S.A. para ayudar a desarrollar métodos de fabricación futuros.This Thesis is the result of a collaboration between the company Farmhispania S.A. and the Stereoselective Organic Synthesis Research group of the Department of Chemistry of the Universitat Autònoma de Barcelona whose main purpose is the development of chemical processes to obtain a series of active pharmaceutical ingredients of commercial interest on an industrial scale. In the Thesis, several previously defined synthetic routes are deeply studied to optimize them and to carry out its scale-up from a few grams to kilograms through the use of chemical reactors. In this Thesis, a process quality risk assessment methodology (PQRA) has been developed and implemented. This methodology, has allowed defining the critical points associated with each process parameter and establishing adequate control strategies. The methodological tool developed will be used in other internal or contractual manufacturing projects at Farmhispania S.A. and it should serve to facilitate obtaining the approval of the regulatory authorities for the commercialization of its products. This thesis also contains a section that is related with the use of in-silico tools such as the Dynochem software. The use of this software has made possible to reduce the number of experiments necessary to optimize and understand the processes and accelerated the development of the studied processes. Its use, will be evaluated during the next projects executed in Farmhispania S.A. to help develop future manufacturing methods