Caracterització del perfil immunoinflamatori i efectes del Mindfulness en pacients amb fibromiàlgia

Introducció: La Fibromiàlgia (FM) és una síndrome que cursa amb dolor musculoesquelètic generalitzat i crònic, hiperalgèsia i al·lodínia, rigidesa muscular, fatiga, trastorns del son i presenta un alt percentatge de patologies concomitants, un 84% dels casos a Espanya. L'impacte de la FM en la vida diària acostuma a ser sever i afecta a molts nivells del dia a dia. Un dels principals problemes de la recerca i la pràctica clínica relacionades amb la FM és la falta de marcadors diagnòstics; en aquesta tesi doctoral es buscarà definir el perfil immunitari de les persones amb FM, i se n'estudiarà el paper en la fisiopatologia i el manteniment dels símptomes de la FM. D'altra banda, malauradament a dia d'avui no hi ha cap tractament curatiu per a la FM. Les guies de tractament de la FM coincideixen a recomanar intervencions multidisciplinàries i multicomponent dirigides a abordar la simptomatologia concreta de cada pacient. Dins de les intervencions psicològiques, les intervencions basades en Mindfulness (MBIs) estan resultant en una millora de la qualitat de vida i una reducció del deteriorament funcional associat a la malaltia. Concretament, la Reducció d'Estrès Basada en Mindfulness (MBSR), afegida al tractament habitual, està tenint resultats molt bons en la millora de la severitat de la FM i dels símptomes associats. Objectius: Aquesta tesi es planteja en dos blocs, el primer se centra en caracteritzar el perfil immunològic de la FM mitjançant dos estudis. El primer és un estudi de casos i controls on es comparen els perfils immunològics de les pacients amb FM vs. un grup de dones sanes, tenint en compte possibles variables de confusió en els nivells de marcadors inflamatoris en sang; i el segon una metaanàlisi, on es busca contrastar els resultats obtinguts en el primer estudi tenint en compte el conjunt de les dades publicades fins al moment. En el segon bloc de la tesi, el focus es posarà en conèixer quin efecte pot tenir una intervenció basada en mindfulness en la qualitat de vida i els marcadors immunitaris de les pacients amb FM. Conclusions: Les persones amb FM presenten un perfil immunològic característic respecte de les persones que no pateixen la síndrome, diferència que es manté quan es tenen en compte les variables de confusió. Aquest perfil immunitari es caracteritza per una anòmala regulació a l'alça dels fenotips IRS i CIRS. Hem vist que valors més baixos d'IL-10 estan significativament relacionats amb el diagnòstic de FM, alhora que nivells baixos dels marcadors immunes IL-6, IL-10 i CXCL-8 ajuden a la predicció del nivell de dolor crònic d'aquestes pacients. El programa d'MBSR, ha estat eficaç per reduir la simptomatologia clínica, la severitat, l'afectació funcional, la simptomatologia depressiva i l'estrès percebut en pacients amb FM. Més enllà de les mesures d'autoinforme, l'MBSR ha mantingut estables els nivell d'IL-10, indicant una potencial capacitat de regulació de les alteracions immunitàries de la FM. Addicionalment, hem observat una relació entre nivells basals més elevats de CXCL-8 i una resposta de menor eficàcia al tractament MBSR, en especial en la millora del dolor. Alhora, hem trobat una associació similar entre nivells basals més elevats dels índex IL-6/IL-10 i CXCL-8/IL-10, i una menor millora de la inflexibilitat psicològica després de la intervenció d'MBSR. Els resultats d'aquesta tesi aporten nova informació respecte del perfil immunitari de les persones que pateixen de FM, i el potencial que té l'MBSR com a intervenció coadjuvant.Introducción: La Fibromialgia (FM) es un síndrome que cursa con dolor musculoesquelético generalizado y crónico, hiperalgesia y alodinia, rigidez muscular, fatiga, trastornos del sueño y presenta un alto porcentaje de patologías concomitantes, en un 84% de los casos en España. El impacto de la FM en el día a día suele ser severo y afecta a muchos niveles. Uno de los principales problemas de la investigación y la práctica clínica relacionadas con la FM es la ausencia de marcadores diagnósticos. En esta tesis doctoral se buscará definir el perfil inmunitario de las personas con FM, y se estudiará el papel en la fisiopatología y el mantenimiento de los síntomas de la FM. Por otro lado, a día de hoy no existe ningún tratamiento curativo para la FM. Las guías de tratamiento de la FM coinciden en recomendar intervenciones multidisciplinarias y multicomponente dirigidas a abordar la sintomatología concreta de cada paciente. Dentro de las intervenciones psicológicas, las intervenciones basadas en Mindfulness (MBIs) están resultando en una mejora de la calidad de vida y una reducción del deterioro funcional asociado a la enfermedad. Concretamente, la Reducción de Estrés Basada en Mindfulness (MBSR), añadida al tratamiento habitual, está teniendo buenos resultados en la mejora de la severidad de la FM y los síntomas asociados. Objetivos: Esta tesis se plantea en dos bloques, el primero se centra en caracterizar el perfil inmunológico de la FM mediante dos estudios. El primero es un estudio de casos y controles donde se comparan los perfiles inmunológicos de las pacientes con FM vs. un grupo de mujeres sanas, teniendo en cuenta posibles variables de confusión en los niveles de marcadores inflamatorios en sangre; y el segundo un metaanálisis, donde se busca contrastar los resultados obtenidos en el primer estudio teniendo en cuenta el conjunto de los datos publicados hasta el momento. En el segundo bloque de la tesis, el foco se pondrá en conocer qué efecto puede tener una intervención basada en mindfulness en la calidad de vida y los marcadores inmunitarios de las pacientes con FM. Conclusiones: Las personas con FM presentan un perfil inmunológico característico respecto de las personas que no padecen el síndrome, diferencia que se mantiene cuando se tienen en cuenta las variables de confusión. Este perfil inmunitario se caracteriza por una anómala regulación al alza de los fenotipos IRS y CIRS. Hemos visto que valores más bajos de IL-10 están significativamente relacionados con el diagnóstico de FM, al tiempo que niveles bajos de los marcadores inmunes IL-6, IL-10 y CXCL-8 ayudan a la predicción del nivel de dolor crónico de estas pacientes. El programa de MBSR ha sido eficaz para reducir la sintomatología clínica, la severidad, la afectación funcional, la sintomatología depresiva y el estrés percibido en pacientes con FM. Más allá de las medidas de autoinforme, el MBSR ha mantenido estables los niveles de IL-10, indicando una potencial capacidad de regulación de las alteraciones inmunitarias de la FM. Adicionalmente, hemos observado una relación entre niveles basales más elevados de CXCL-8 y una respuesta de menor eficacia en el tratamiento MBSR, en especial en la mejora del dolor. Asimismo, hemos encontrado una asociación similar entre niveles basales más elevados de los índices IL-6 / IL-10 y CXCL-8 / IL-10, y una menor mejora de la inflexibilidad psicológica tras la intervención de MBSR. Los resultados de esta tesis aportan nueva información respecto del perfil inmunitario de las personas que sufren de FM, y el potencial que tiene el MBSR como intervención coadyuvante.Introduction: Fibromyalgia (FM) is a chronic pain syndrome characterized by musculoskeletal pain, coupled with fatigue, stiffness, disordered sleep, perceived cognitive dysfunction, and mood disturbances. FM affects around 1.78% of worldwide population, and around 2.4% of Spanish population. Additionally, a high percentage of FM patients (84% in Spain) presents comorbid pathologies. FM impact on everyday life of patients who suffer it is usually severe and affects at multiple levels. One of the main problems in research and clinical practice related to FM is the lack of biomarkers for diagnose. The main aims of this thesis is to define the immune profile of people with FM, and to study the its role on the physiopathology and maintenance of FM symptomatology. Additionally, there are no curative treatments for FM. However, evidence-based guidelines on the treatment of FM agree on the recommendations of multidisciplinary and multicomponent interventions directed towards the specific symptomatology of each individual patient. Within psychological interventions, Mindfulness Based Interventions (MBIs), and specifically Mindfulness Based Stress Reduction (MBSR) are arising as promising interventions to accomplish a better quality of life, and a lesser impairment in functionality associated to FM. Objectives: This thesis is presented in two sections, the first is focused on determining the immunological differences between FM and CS through two studies. The first is a case-control study compares the immunological profiles of patients with FM vs a group of healthy women, controlling by cofounding variables; the second one is a meta-analysis, which seeks to contrast the results obtained in the first study considering the published data so far. In the second block of the thesis, the focus is on the mindfulness effects in clinical severity and the immune system of patients with FM. Conclusions FM patients present a characteristic immune-inflammatory profile, different from persons without the syndrome. These differences are maintained even after controlling by cofounding variables. This immune profile presents an anomalous upregulation of the IRS/CIRS phenotypes. Lower levels of IL-10 seem to be significantly related with the FM diagnose, while lower levels of IL-6, IL-10 and CXCL-8 contribute to the prediction of the chronic pain levels of these patients. MBSR is an effective intervention to reduce clinical symptomatology, severity, functional impairment, depressive symptomatology and perceived stress in patients with FM. Additionally, MBSR intervention had a significant effect on IL-10, since its levels decreased in the treatment as usual group, but not after MBSR, suggesting a potential effect of the intervention on the immune regulation in patients with FM. MBSR efficacy on reducing perceived pain was buffered when FM patients presented higher basal levels of CXCL-8. At the same time, there was a similar association between higher levels of IL-6/IL-10 and CXCL-8/IL-10 and less improvement in psychological inflexibility after MBSR. The results of this thesis provide new information regarding the immune profile of people suffering from FM, and the potential of MBSR as an adjuvant intervention