Improved and efficient therapy of acromegaly by implementation of a personalized and predictive algorithm including molecular and clinical information

El tractament farmacològic actual de l'acromegàlia està basat en el mètode de prova i error. En aquesta malaltia, un control bioquímic ràpid és decisiu per evitar comorbiditats i reduir la mortalitat. Afortunadament, avui en dia tenim diversos tractaments farmacològics amb els lligands del receptor de la somatostatina (LRS) de primera generació com a primera línia farmacològica. Tanmateix més del 50% dels pacients no aconsegueixen controlar els nivells hormonals amb els LRS la qual cosa pot arribar a endarrerir el control bioquímic de la malaltia durant mesos o fins i tot més d'un any. El principal objectiu d'aquesta tesis és l'avaluació de la potencial utilitat dels diferents marcadors de resposta a LRS i la conseqüent elaboració d'un nou algoritme de tractament amb aquests marcadors. Fent ús de diversos nodes de la cohort REMAH arreu d'Espanya, vam obtenir 100 mostres tumorals d'acromegàlia en les quals vam realitzar anàlisis moleculars. A més a més, vam caracteritzar la resposta a LRS en la majoria dels casos i les dades clíniques associades a aquests pacients. Amb tot això vam ser capaços de validar biomarcadors prèviament reportats (SSTR2, Ki-67, E-cadherin i RORC), descriure l'associació entre el fenomen de transició epiteli-mesènquima i la resposta a LRS en aquests tumors productors d'hormona del creixement, caracteritzar molecularment la millora de l'efecte dels LRS després de cirurgia parcial en tumors grans i invasius, i finalment, definir algoritmes de tractament personalitzats en funció de l'expressió de diversos gens i situacions clíniques. Concloem aquest estudi doncs proposant nous algoritmes de tractament basats en la medicina predictiva i personalitzada per a nous casos d'acromegàlia utilitzant tècniques de quantificació del RNA o immunohistoquímica per tal superar l'estratègia de tractament de prova i error.El tratamiento farmacológico actual de la acromegalia está basado en el método de prueba y error. En esta enfermedad, un control bioquímico rápido es decisivo para evitar comorbilidades y reducir la mortalidad. Afortunadamente, hoy en día tenemos varios tratamientos farmacológicos con los ligandos del receptor de la somatostatina (LRS) de primera generación como primera línea farmacológica. Aun así más del 50% de los pacientes no consiguen controlar los niveles hormonales con los LRS lo cual puede llegar a atrasar el control bioquímico de la enfermedad durante meses o incluso más de un año. El principal objetivo de esta tesis es la evaluación de la potencial utilidad de los diferentes marcadores de respuesta a LRS y la consecuente elaboración de un nuevo algoritmo de tratamiento con estos marcadores. Gracias a varios nodos de la cohorte REMAH en todo España, obtuvimos 100 muestras tumorales de acromegalia en las cuales realizamos análisis moleculares. Además, caracterizamos la respuesta a LRS en la mayoría de los casos y los datos clínicos asociados a estos pacientes. Con todo esto fuimos capaces de validar biomarcadores previamente reportados (SSTR2, Ki-67, E-cadherin y RORC), describir la asociación entre el fenómeno de transición epitelio-mesénquima y la respuesta a LRS en estos tumores productores de hormona del crecimiento, caracterizar molecularmente la mejora del efecto de los LRS después de cirugía parcial en tumores grandes e invasivos, y finalmente, definir algoritmos de tratamiento personalizados en función de la expresión de varios genes y situaciones clínicas. Concluimos este estudio pues proponiendo nuevos algoritmos de tratamiento basados en la medicina predictiva y personalizada para nuevos casos de acromegalia utilizando técnicas de cuantificación del RNA o immunohistoquímica con tal de superar la estrategia de tratamiento de prueba y error.Actual pharmacologic treatment in acromegaly is currently based upon assay-error strategy. The prompt biochemical control of the disease is essential to reduces comorbidities and mortality. Fortunately, several drugs have been developed over the years to treat acromegaly being first generation somatostatin receptor ligands (SRLs), the first-line treatment. However, up to 50% of patients do not respond adequately to SRLs, which delays biochemical control for months or even a year. The main objective of this thesis was to evaluate the potential usefulness of different molecular markers as predictors of response to SRLs and elaborate a new treatment algorithm accordingly. We taught advantage of the REMAH cohort of several nodes in Spain to collect 100 acromegaly samples and performed molecular analysis. We measured molecular expression by RT-qPCR, measured protein by IHC and; quantified CpG methylation and evaluated mutations by sanger sequencing. Furthermore, we were able to stratify the SRLs respond in the majority of the cases and collected clinical associated data too. Taking all that into account, we have been able to validate reported biomarkers (SSTR2, Ki-67, E-cadherin and RORC) associated to SRLs response, describe the association of the epithelial-mesenchymal transition and SRLs in somatotropinomas, molecularly characterize the SRLs improvement after tumor debulking in large GH-producing tumors and define treatment algorithm based on molecular expression through data mining approaches. We conclude presenting treatment algorithms for new diagnosed acromegaly patients that will benefit from personalized medicine using IHC or more complex RNA quantification approaches to overcome the assay-error strategy in acromegaly treatment