New perspectives on tumor necrosis factor inhibition for the treatment of psoriatic arthritis

Psoriatic arthritis (PsA) is a chronic inflammatory disease, integrated in the spondylarthritis (SpA) nosologic entity, that exhibits marked phenotypic heterogeneity and complex underlying inflammatory pathways. Tumor necrosis factor (TNF) is the most central inflammatory cytokine implicated in PsA articular and extra-articular manifestations, and TNF inhibitors (TNFi) the most successful therapeutic intervention breakthrough in the last decades for the treatment of this debilitating disease. Despite the remarkable benefits of TNFi for the management of PsA patients, optimal longterm control of disease activity is difficult to achieve at the population level. Furthermore, due to PsA heterogenous phenotypes, some manifestations have been scarcely studied, leaving uncovered evidence gaps for dactylitis, enthesitis and axial PsA symptoms. In this dissertation, we sought to provide new perspectives on TNFi for the treatment algorithm of PsA. Our specific aims were: 1) to describe TNFi positioning in PsA treatment, through a literature review and national rheumatologists consensus; 2) to identify predictors of TNFi’ effectiveness (persistence and response) in PsA patients, using realworld data from the Rheumatic Diseases Portuguese Register (Reuma.pt); 3) to provide high level evidence on TNFi’ efficacy for the treatment of PsA dactylitis (and enthesitis) through an investigator-initiated multicentric randomized placebo-controlled trial; 4) to analyze the effect of TNFi on bone remodeling at the synovio-entheseal complexes using transmembrane TNF transgenic mice (TgA86). Encompassed by the first aim of this doctoral thesis, we performed a comprehensive literature review that included TNFi evidence of efficacy for PsA musculoskeletal manifestations: peripheral arthritis, axial disease, enthesitis and dactylitis; that was integrated in the 2015 update of the recommendations for the use of biologics diseasemodifying antirheumatic drugs (bDMARDs) in the treatment of PsA patients, endorsed by the Portuguese Society of Rheumatology. This review, followed by the assessment of consensus within Portuguese rheumatologists for the established recommendations, reinforced the need to identify clinical predictors of effectiveness that could help clinicians to best select candidates for TNFi in the context of recently approved bDMARDs (non-TNFi) for PsA, aiming at optimal disease control. Furthermore, the lack of consensus on dactylitis and enthesitis treatment indications and the absence of evidence of TNFi efficacy in these manifestations, assessed as primary endpoints in randomized controlled clinical trials, was identified as one of the most relevant knowledge gaps in PsA medical field. The Exchange PsA study addressed the second aim of this thesis and showed that PsA patients registered at Reuma.pt, starting a first TNFi between 2001 and 2017, experienced reduced effectiveness (drug survival and response) when switched within TNFi therapeutic class, for both peripheral and axial phenotypes. We also identified the female gender as a common unfavorable predictor of persistence and response to a first TNFi in this population. We further explored possible interactions and acknowledged that pain, but not disease activity at baseline, contributed to modulate the effect of gender on drug retention of the first-line TNFi, nevertheless gender remaining an independent predictor of discontinuation. The results from our work suggest that the poorer responses to a first-TNFi are not exclusively dependent on patient-reported outcomes. In fact, significantly higher baseline objective measures of peripheral disease activity were observed in females, and these responses were not modified by obesity or disease phenotype, supporting gender-dependent patterns of response. Obesity, a commonly associated PsA comorbidity, was further identified as a predictor of worse response to TNFi, suggesting that concomitant weight reduction plans for obese patients can be determinant to potentiate TNFi effectiveness. The results from the Exchange PsA study created awareness for the early identification of female PsA patients who suffer from delayed therapeutic (TNFi) initiation and are at risk of poor treatment survival and response to TNFi. In line with this, patients’ education combined with nutrition clinics access should be broadly implemented in daily practice and weight reduction programs included in PsA recommendations. The GO-DACT trial was developed under the scope of the third aim of the thesis and assessed dactylitis for the first time as the primary endpoint of a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. The results from this multicentre investigator-initiated trial provided first time evidence that the combination of a TNFi (golimumab) and methotrexate (MTX) is superior to MTX monotherapy in improving PsA dactylitis, assessed both clinically and by high-resolution magnetic resonance imaging. Considering the high heterogeneity of outcome measures used to report dactylitis activity in PsA trials, the results from GO-DACT showed that the application of the innovative Dactylitis Severity Score (DSS) and Leeds Dactylitis Index (LDI) response indices (DSS20, 50, 70 and LDI20, 50,70), developed in the framework of this trial, consistently allowed discrimination between treatment arms. The good performance of these newly developed response indices supports their potential usefulness for future PsA trials and for standardization of PsA dactylitis outcomes. In light of the high disease burden of PsA dactylitis, including the risk of structural damage, the lower chance of achieving minimal disease activity and the early benefits from TNFi intervention, it seems reasonable to argue that PsA patients with active dactylitis could benefit from first line TNFi in combination with MTX. The fourth objective of this dissertation was centered on the effect of TNFi at the synovioentheseal complexes, in particular those related to local dichotomic bone remodeling disturbances observed in PsA pathogenesis (erosions and new bone formation). It required the identification of a mouse model developing SpA-like manifestations and, specifically, axial new bone formation. This was possible through a literature review on mouse models mimicking SpA characteristics, which lead to the selection of transmembrane TNF transgenic mice (TgA86) as the best option to address this research question. In an in vivo experimental setting, we were able to demonstrate that tmTNF-dependent pathways induce a SpA-like phenotype with peripheral and axial inflammation and deformity, and axial new bone formation in mice. Furthermore, we showed that the inhibition of tmTNF signaling, using a TNFi like mouse equivalent antibody, reduced not only inflammation but also new chondrogenesis/bone formation in the axial spine of tmTNF transgenic mice (TgA86), and this effect was more notorious in an early therapeutic intervention. Despite the limitations in showing a clear effect of TNFi in hampering syndesmophytes progression in human PsA/SpA, blocking new chondrogenesis/new bone formation in mice seems an attainable objective, especially in early disease interventions. With this doctoral thesis, we provide new evidence for the use of TNFi in clinical practice, which is likely to have implications for future guidelines and recommendations in the treatment of PsA patients.xxi RESUMO A artrite psoriática (PsA) é uma doença reumática inflamatória crónica, integrada no grupo nosológico das espondilartrites (SpA), associada a uma marcada heterogeneidade fenotípica e a uma complexa ativação de diversas vias de inflamação do sistema imune. Nas últimas décadas, o fator de necrose tumoral (TNF) foi reconhecido como a principal citocina inflamatória implicada nas manifestações articulares e extra-articulares da PsA, sendo a inibição do TNF a intervenção terapêutica mais bem-sucedida no tratamento desta doença debilitante. Apesar dos inquestionáveis benefícios dos inibidores do TNF (TNFi) o adequado controlo da atividade da doença a longo-prazo é dificilmente conseguido a nível populacional. Adicionalmente, devido à heterogeneidade de fenótipos, algumas manifestações têm sido escassamente estudadas, deixando a descoberto áreas de limitado conhecimento, nomeadamente no que respeita à dactilite, entesite e manifestações axiais da PsA. Nesta dissertação fornecemos novas perspectivas, relativas ao posicionamento dos TNFi no algoritmo terapêutico da PsA. Os nossos objetivos específicos foram: 1) descrever o posicionamento dos TNFi no tratamento de doentes com PsA, através de uma revisão da literatura e consenso de Reumatologistas a nível nacional; 2) identificar fatores que se associam à efetividade (persistência e resposta) a longo-prazo do tratamento com TNFi em doentes com PsA, utilizando dados do Registo Nacional de Doentes Reumáticos (Reuma.pt); 3) avaliar a eficácia dos TNFi no tratamento da dactilite (e entesite) em doentes com PsA, através de um ensaio de iniciativa do investigador, multicêntrico, aleatorizado e controlado por placebo; 4) analisar os efeitos dos TNFi na remodelação óssea ao nível do complexo sinovial-entese, utilizando um modelo animal transgénico para o TNF transmembranar. Integrado no primeiro objetivo desta tese de doutoramento, realizámos uma revisão da literatura que incluiu a avaliação da eficácia dos TNFi no tratamento das manifestações musculoesqueléticas da PsA: artrite periférica, doença axial, entesite e dactilite. Esta revisão foi incluída na atualização das recomendações para o tratamento de doentes com PsA com fármacos biológicos modificadores da evolução da doença (bDMARDs), endossadas pela Sociedade Portuguesa de Reumatologia (SPR). Este trabalho, sucedido pela definição de consensus sobre as recomendações estabelecidas, reforçou a necessidade de identificar preditores de efetividade dos TNFi, que pudessem orientar os clínicos na seleção dos melhores candidatos para o tratamento com esta classe terapêutica, em particular no contexto da aprovação de novos bDMARDs (não TNFi) para o tratamento de doentes com PsA. Verificámos ainda uma escassa evidência na literatura publicada no que respeita à eficácia dos TNFi no tratamento da dactilite e da entesite em doentes com PsA, nomeadamente no estudo destas manifestações como medidas de avaliação primárias de ensaios clínicos. Esta lacuna de conhecimento ficou bem patente no baixo nível de concordância obtido nas recomendações nacionais referentes ao tratamento destas manifestações. O estudo Exchange PsA contemplou o segundo objetivo desta tese: identificar fatores associados à efetividade a longo prazo do tratamento com TNFi; e mostrou que na população de doentes com PsA, registados no Reuma.pt, que iniciaram o primeiro TNFi entre 2001 e 2017, ocorre uma redução da persistência e resposta aos TNFi, quando é efetuada mudança de tratamento (“switch”) dentro da mesma classe terapêutica, independentemente do fenótipo (doença periférica e axial). Adicionalmente, identificámos o género feminino como preditor negativo de persistência e resposta a um primeiro TNFi. Neste contexto, explorámos possíveis interações de variáveis e compreendemos que a dor, mas não a atividade da doença no início do tratamento, contribuiu para modular o efeito do género na persistência do primeiro TNFi; não obstante o género permaneceu como um preditor independente de descontinuação. Os nossos resultados sugerem ainda que a menor efetividade no que concerne à resposta aos TNFi em primeira-linha, não está exclusivamente dependente das medidas de avaliação reportadas pelos doentes. De facto, observámos no género feminino, uma elevada atividade da doença periférica no início do tratamento, quantificada por medidas objetivas, sem que a resposta à terapêutica fosse influenciada pelo fenótipo ou obesidade, suportando a ocorrência de padrões de resposta dependentes do género. A obesidade, uma comorbilidade frequentemente associada à PsA, foi identificada como o preditor de pior resposta aos TNFi, sugerindo que os programas de redução de peso complementares, poderão ser determinantes para potenciar a efetividade dos TNFi. Os resultados do estudo Exchange PsA criaram uma maior consciencialização da importância da identificação precoce de doentes do género feminino com suspeita de PsA, que tendem a sofrer um atraso no início da terapêutica com TNFi e estão em risco de menor persistência e resposta aos TNFi. De igual forma, a educação dos doentes com obesidade, associada ao acesso a consultas de nutrição, deverá ser implementada de forma abrangente na prática clínica e os programas de redução de peso incluídos nas recomendações da PsA. No âmbito do terceiro objetivo desta tese de doutoramento, desenvolvemos e conduzimos um ensaio multicêntrico, aleatorizado, duplamente cego e controlado por placebo (GO- DACT), que estudou pela primeira vez a dactilite como medida de avaliação primária. Os resultados deste ensaio de iniciativa do investigador, demonstram pela primeira vez que a combinação de um TNFi (golimumab) com metotrexato (MTX) é superior ao MTX em monoterapia na melhoria da dactilite na PsA, avaliada com base em índices clínicos Dactylitis Severity Score (DSS) and Leeds Dactylitis Index (LDI), bem como por ressonância magnética de alta resolução. Tendo em consideração a elevada heterogeneidade das medidas de avaliação utilizadas para reportar a atividade da dactilite em ensaios clínicos, os resultados do GO-DACT mostram ainda que a aplicação de índices de resposta inovadores desenvolvidos para este ensaio, baseados no DSS e LDI (DSS20, 50, 70 e LDI 20, 50, 70), permitiu discriminar de forma consistente os braços de tratamento. Face ao elevado impacto da dactilite associada à PsA, incluindo o risco de dano estrutural, a menor probabilidade de ser atingida a remissão/atividade mínima da doença e aos benefícios da intervenção precoce com os TNFi, é razoável argumentar que os doentes com PsA e dactilite ativa poderão beneficiar de tratamento com TNFi em combinação com MTX em primeira-linha. O quarto objetivo desta dissertação foi centrado no efeito dos TNFi no complexo sinovio- entese, em particular, nos relacionados com a dicotomia das perturbações locais de remodelação óssea observadas na PsA (erosões e neoformação óssea). Este objetivo exigiu a identificação de um modelo animal que desenvolvesse manifestações similares às das SpA, especificamente neoformação óssea no esqueleto axial. Através de uma revisão da literatura focada em modelos animais com manifestações de características das SpA, foi selecionado o modelo transgénico que expressa TNF transmembranar (TgA86) como o mais xxiv indicado para avaliar este efeito. Num contexto experimental “in vivo” foi possível demonstrar que a ativação de vias dependentes da hiperexpressão do TNF transmembranar, induzem em ratinho um fenótipo semelhante às SpA, com inflamação e deformidade periférica e axial, e neoformação óssea axial. Adicionalmente, mostramos que a inibição da sinalização do TNF transmembranar, utilizando um anticorpo inibidor do TNF equivalente para ratinho, reduziu a atividade inflamatória, bem como a neocondrogénese/neoformação óssea, no esqueleto axial, sendo este efeito foi mais notório na intervenção terapêutica precoce. Apesar das limitações em documentar um efeito claro da inibição do TNFi no atraso da progressão dos sindesmófitos na PsA/SpA, o bloqueio da neocondrogénese/neoformação óssea em modelo animal parece ser um objetivo atingível, especialmente em intervenções terapêuticas precoces. Em conclusão, nesta dissertação, identificámos preditores de efetividade para o tratamento com TNFi; avaliámos a eficácia dos TNFi no tratamento da dactilite em doentes com PsA e verificámos que o bloqueio do TNF poderá influenciar o controlo da neoformação óssea nas enteses num modelo animal transgénico para o TNF transmembranar. Consideramos por isso, que foi possível estabelecer evidência inovadora para a utilização dos TNFi na prática clínica, que terá implicações em futuras orientações e recomendações para o tratamento de doentes com PsA