Advances on thirdhand smoke using targeted and untargeted approaches

El fum de tabac residual (thirdhand smoke en anglès, THS) és una via d'exposició a compostos tòxics de fum tabac poc estudiada fins ara. El THS es produeix per la deposició de parEcules i gasos en superFcies i pols, on es poden reemetre i/o reaccionar produint nous compostos tòxics, alguns d'ells carcinògens. Malgrat les creixents evidències, els riscos inherents a l'exposició a THS encara no s'han descrit completament. L'objecKu principal d'aquesta tesi és avançar en la caracterització química del THS i dels efectes per a la salut derivats d'aquesta exposició mitjançant l'aplicació de mètodes analíKcs dirigits i no dirigits. Aquesta tesi presenta el desenvolupament de un nou mètode analíKc per determinar simultàniament tòxics del tabac en pols domèsKca, mitjançant cromatografia líquida (UHPLC). En aquesta tesi, també s'ha desenvolupat un mètode d'anàlisi no dirigit basat en l'adquisició de mostres per UHPLC acoblada a espectrometria de masses d'alta resolució (HR-MS), amb l'aplicació d'estratègies avançades de processament de dades, la priorització estadísKca d’ions rellevants i una nova estratègia per a l'anotació de compostos. La combinació d'aquests dos mètodes va proporcionar per primera vegada l'anotació de dotzenes de tòxics relacionats amb la contaminació per THS adherits a la pols domèsKca. Pel que fa als efectes sobre la salut, presentem el primer estudi metabolòmic no dirigit en fetge de ratolins exposats a THS. L'aplicació de les tècniques UHPLC-HRMS i ressonància magnèKca nuclear (RMN) va permetre idenKficar dotzenes de metabòlits hepàKcs alterats, mentre que les imatges d'espectrometria de masses (MSI) van mostrar la distribució espacial diferencial de lípids en fetge induïda per THS. Aquests resultats confirmen els perills de l'exposició a THS i el paper clau de la introducció de noves estratègies metodològiques en la invesKgació en salut ambiental.El humo de tabaco residual (thirdhand smoke en inglés, THS) es una vía de exposición a compuestos tóxicos del humo del tabaco poco estudiada hasta la fecha. El THS se produce por la deposición de parBculas y gases en superficies y polvo, dónde se pueden reemiEr y/o reaccionar produciendo nuevos compuestos tóxicos, algunos de ellos carcinógenos. A pesar de las crecientes evidencias, los riesgos inherentes a la exposición a THS aún no se han descrito por completo. El objeEvo principal de esta tesis es avanzar en la caracterización química del THS y de los efectos para la salud derivados de esta exposición mediante la aplicación de métodos analíEcos dirigidos y no dirigidos. Esta tesis presenta el desarrollo de un nuevo método analíEco para determinar simultáneamente tóxicos del tabaco en polvo domésEco mediante cromatograMa líquida (UHPLC). En esta tesis, también se ha desarrollado un método de análisis no dirigido basado en la adquisición de muestras por UHPLC acoplada a espectrometría de masas de alta resolución (HR-MS), con la aplicación de estrategias avanzadas de procesamiento de datos, la priorización estadísEca de iones relevantes y una nueva estrategia para la anotación de compuestos. La combinación de estos dos métodos proporcionó por primera vez la anotación de docenas de tóxicos relacionados con la contaminación por THS adheridos al polvo domésEco.Respecto a los efectos sobre la salud, presentamos el primer estudio metabolómico no dirigido en hígado de ratones expuestos a THS. La aplicación de las técnicas UHPLC-HRMS y resonancia magnéEca nuclear (RMN) permiEó idenEficar docenas de metabolitos hepáEcos alterados, mientras que las imágenes de espectrometría de masas (MSI) mostraron la distribución espacial diferencial de lípidos en hígado inducida por THS. Estos resultados confirman los peligros de la exposición a THS y el papel clave de nuevos enfoques metodológicos en la invesEgación en salud ambiental.Thirdhand tobacco smoke (THS) is a novel and poorly understood pathway of tobacco exposure produced by the deposi=on and ageing of tobacco smoke par=cles and toxicants in surfaces and dust. This aged tobacco smoke could reemit into the air or react with other atmospheric chemicals to yield new toxicants, including carcinogens and becoming increasingly toxic with age. Although growing evidences of THS hazards, its chemical characteriza=on and the related health effects remain to be fully elucidated. Hence, this thesis aims to advance on the current knowledge on THS chemical characteriza=on and on the health effects derived from THS exposure by applying novel targeted and untargeted approaches. To advance on THS chemical characteriza=on, we have developed an efficient, quick and robust analy=cal method for simultaneously determining tobacco-specific compounds in household dust by ultra-highperformance liquid-chromatography coupled to tandem mass spectrometry (UHPLC-MSMS). We applied this target method in combina=on with untargeted strategies for a comprehensive characteriza=on of THS toxicants aNached to household dust. The developed untargeted workflow combines the sample acquisi=on by UHPLC coupled to high-resolu=on mass spectrometry (HR-MS) with the applica=on of advanced data processing strategies, the sta=s=cal priori=za=on of relevant features and a novel strategy for compound annota=on. The combina=on of these two approaches provided for the first =me the annota=on of dozens of toxicants related to THS contamina=on. To advance on the health effects, this thesis presents the first mul=plaQorm untargeted metabolomics study to unravel the molecular altera=ons of liver from mice exposed to THS. UHPLC-HRMS and nuclear magne=c resonance (NMR) revealed dozens of hepa=c metabolites altered in THS-exposed mice whilst mass spectrometry imaging (MSI) showed the differen=al spa=al distribu=on of lipids induced by THS. The results presented here confirm the hazards of THS exposure and the key role of combined untargeted and targeted methods in environmental health research