Correlatos anatomo-funcionales de las alucinaciones menores y su impacto sobre la cognición en la enfermedad de parkinson

Donat el gran impacte que suposen en la qualitat de vida del malalt i el cuidador, els símptomes psicòtics en la malaltia de Parkinson (MP) han estat objecte d’innombrables treballs dirigits a explorar la prevalença, els factors de risc, la fisiopatologia, així com possibles teràpies. Actualment manquen tractaments efectius i segurs per al tractament d’aquests símptomes, i alguns fàrmacs utilitzats per al tractament de la MP poden empitjorar-los. Una vegada instaurats, els símptomes psicòtics presenten un curs crònic i progressiu malgrat els canvis terapèutics, conduint a una major dependència, institucionalització i mort. No obstant això, l’estudi dels fenòmens psicòtics en fases més inicials, quan les possibles intervencions podrien tenir un impacte potencialment major, ha rebut molta menys atenció en la literatura mèdica. Una possible explicació d’això és que aquests símptomes menors no s’han considerat dins de l’espectre de símptomes psicòtics fins a 2007, quan van ser inclosos en els criteris diagnòstics de la psicosi en la MP. Des de llavors, són diversos els treballs que han posat de manifest que les al·lucinacions menors són presents en una important proporció de pacients, i que poden aparèixer des de fases molt inicials de la malaltia. No obstant això, encara queden moltes incògnites per resoldre. Actualment es desconeix en gran part la història natural de les al·lucinacions menors. Encara que sembla que aquests fenòmens mostren una certa tendència a progressar a formes majors de psicosis, desconeixem quins pacients presentaran aquesta progressió i l’efecte que podria tenir en ells un maneig terapèutic individualitzat. De la mateixa manera, es desconeixen les implicacions pronòstiques a nivell cognitiu d’aquests pacients. Tenint en compte la forta associació entre psicosi i demència en la MP, sembla lògic pensar que en els pacients que presenten fases inicials d’al·lucinacions menors podrien objectivar-se certes alteracions cognitives potencialment capaces d’identificar pacients a risc. No obstant això, actualment es desconeix si aquests pacients presenten alteracions cognitives específiques i/o un major risc de desenvolupament de demència. L’estudi de la fisiopatologia de les al·lucinacions menors, poc explorada, podria acostar-nos al coneixement d’aquestes qüestions. Així mateix, estudis longitudinals des de fases inicials amb grans cohorts de pacients, permetrien dilucidar les implicacions pronòstiques d’aquest símptoma, tan freqüent en la pràctica clínica habitual. Els objectius d’aquesta tesi s’han dirigit a contribuir a la resolució d’algunes d’aquestes qüestions. La intenció ha estat la d’aportar avanços concrets que permetin tenir un millor coneixement i maneig de tot l’espectre simptomàtic dels símptomes psicòtics en la MP, les manifestacions últimes de la qual resulten devastadores per a pacients i famílies. En el cos d’aquesta tesi descrivim com: 1) Les al·lucinacions menors apareixen fins en un terç de pacients amb MP durant els primers 5 anys de malaltia; 2) Existeixen canvis corticals que permeten predir el desenvolupament d’al·lucinacions menors, presents fins i tot en el moment del diagnòstic; 3) La pèrdua de volum de matèria grisa en els primers anys de malaltia és major en aquells pacients que acaben desenvolupant al·lucinacions menors; 4) Els correlats neuronals estructurals i funcionals són similars en al·lucinacions menors i estructurades, suggerint que la fisiopatologia subjacent és similar en tots dos fenòmens; 5) El desenvolupament d’al·lucinacions menors s’associa amb la percepció pel subjecte d’un empitjorament cognitiu a mitjà termini; 6) Les al·lucinacions menors s’associen amb canvis cognitius objectius identificables mitjançant tasques específiques i registre electroencefalogràfic. Per descomptat queden encara molts interrogants per resoldre, i els resultats que a continuació es presenten donen lloc a noves preguntes. Confiem que el nostre treball aporti una reflexió sobre la potencial importància de la fenomenologia psicòtica anomenada “menor” en la futura evolució de la malaltia.Dado el tremendo impacto que suponen en la calidad de vida del enfermo y el cuidador, los síntomas psicóticos en la enfermedad de Parkinson (EP) han sido objeto de innumerables trabajos dirigidos a explorar la prevalencia, los factores de riesgo, la fisiopatología, así como posibles terapias. Actualmente carecemos de tratamientos efectivos y seguros para el tratamiento de estos síntomas, y algunos fármacos utilizados para el tratamiento de la EP pueden empeorarlos. Una vez instaurados, los síntomas psicóticos presentan un curso crónico y progresivo a pesar de los cambios terapéuticos, conduciendo a una mayor dependencia, institucionalización y muerte. Sin embargo, el estudio de los fenómenos psicóticos en fases más iniciales, cuando las posibles intervenciones podrían tener un impacto potencialmente mayor, ha recibido mucha menos atención en la literatura médica. Una posible explicación de ello es que estos síntomas menores no se han considerado dentro del espectro de síntomas psicóticos hasta 2007, cuando fueron incluidos en los criterios diagnósticos de la psicosis en la EP. Desde entonces, son varios los trabajos que han puesto de manifiesto que las alucinaciones menores están presentes en una importante proporción de pacientes, y que pueden aparecer desde fases muy iniciales de la enfermedad. No obstante, aún quedan muchas incógnitas por resolver. Actualmente se desconoce en gran medida la historia natural de las alucinaciones menores. Aunque parece que estos fenómenos muestran cierta tendencia a progresar a formas mayores de psicosis, desconocemos qué pacientes presentarán esta progresión y el efecto que podría tener en ellos un manejo terapéutico individualizado. Del mismo modo, se desconocen las implicaciones pronósticas a nivel cognitivo de estos pacientes. Teniendo en cuenta la fuerte asociación entre psicosis y demencia en la EP, parece lógico pensar que en los pacientes que presentan fases iniciales de alucinaciones menores podrían objetivarse ciertas alteraciones cognitivas capaces de identificar pacientes a riesgo. No obstante, actualmente se desconoce si estos pacientes presentan alteraciones cognitivas específicas y/o un mayor riesgo de desarrollo de demencia. El estudio de la fisiopatología de las alucinaciones menores, apenas explorada, podría acercarnos al conocimiento de estas cuestiones. Asimismo, estudios longitudinales desde fases iniciales con grandes cohortes de pacientes, permitirían dilucidar las implicaciones pronósticas de este síntoma, tan frecuentemente encontrado en la práctica clínica habitual. Los objetivos de esta tesis se han dirigido a contribuir a la resolución de algunas de estas cuestiones. La intención ha sido la de aportar avances concretos que permitan tener un mejor conocimiento y manejo de todo el espectro sintomático de los síntomas psicóticos en la EP, cuyas manifestaciones últimas resultan devastadoras para pacientes y familias. En el cuerpo de esta tesis describimos cómo: 1) Las alucinaciones menores aparecen hasta en un tercio de pacientes con EP durante los primeros 5 años de enfermedad; 2) Existen cambios corticales que permiten predecir el desarrollo de alucinaciones menores, presentes incluso en el momento del diagnóstico; 3) La pérdida de volumen de materia gris en los primeros años de enfermedad es mayor en aquellos pacientes que acaban desarrollando alucinaciones menores; 4) Los correlatos neuronales estructurales y funcionales son similares en alucinaciones menores y estructuradas, sugiriendo que la fisiopatología subyacente es similar en ambos fenómenos; 5) El desarrollo de alucinaciones menores se asocia con la percepción por el sujeto de un empeoramiento cognitivo a medio plazo; 6) Las alucinaciones menores se asocian con cambios cognitivos objetivos identificables mediante tareas específicas y registro electroencefalográfico. Por supuesto quedan aún muchos interrogantes por resolver, y los resultados que a continuación se presentan dan lugar a nuevas preguntas. Confiamos en que nuestro trabajo aporte una reflexión sobre la potencial importancia de la fenomenología psicótica llamada “menor” en la futura evolución de la enfermedad.Given the tremendous impact they have on the quality of life of patients and caregivers, psychotic symptoms in Parkinson's disease (PD) have been the subject of countless studies aimed at exploring the prevalence, risk factors, pathophysiology and possible treatments. We currently lack effective and safe treatments for hallucinations, and some drugs used to treat PD can worsen them. Once established, hallucinations present a chronic and progressive course despite therapeutic changes, leading to greater dependency, institutionalization and death. Nonetheless, the study of psychotic phenomena in earlier stages, when possible interventions could have a greater potential impact, has received much less attention in medical literature. One possible explanation is that minor hallucinations were not considered within the spectrum of psychotic symptoms until 2007, when they were included in the diagnostic criteria for psychosis in PD. Since then, several studies have emerged revealing that minor hallucinations are present in a significant proportion of patients and can appear from very early stages of the disease. However, many questions remain to be solved. The natural history of minor hallucinations is still largely unknown. It seems to be a tendency for these phenomena to progress to major psychotic forms, but we do not know which patients will present this progression and the effect that individualized therapeutic management could have on them. Similarly, the cognitive prognostic implications of these symptoms have been practically unexplored. Taking into account the strong association between psychosis and dementia in PD, it seems reasonable to consider that some cognitive alterations may occur and can be identified in patients exhibiting the initial phases of minor hallucinations. These cognitive changes could potentially be helpful on identifying patients at risk. However, to date it is unknown whether these patients present specific cognitive alterations and /or an increased risk of developing dementia. The study of the neural basis of minor hallucinations could approach us to these unsolved questions. Similarly, longitudinal studies exploring large cohorts of patients from the initial phases of the disease may help us to elucidate the specific implications of this symptom, so frequently encountered in routine clinical practice. This thesis aimed at solving some of these questions and contribute to expand the knowledge and clinical management of the whole spectrum of psychotic symptoms in PD, whose ultimate manifestations arise as a devastating symptom for patients and families. In the body of this thesis we describe how: 1) Minor hallucinations appear in up to a third of patients with PD during the first 5 years of disease; 2) There are cortical changes, present even at the time of diagnosis, that predict the development of minor hallucinations; 3) Gray matter volume loss in the first years of the disease is greater in those patients who develop minor hallucinations; 4) The structural and functional neuronal correlates are similar in minor and well-structured hallucinations, suggesting that the underlying pathophysiology is similar in both phenomena; 5) The development of minor hallucinations is associated with future subjective cognitive decline; 6) Minor hallucinations are associated with objective cognitive changes identifiable by specific tasks and electroencephalographic recording. Of course, many unresolved questions remain, and new questions arise from the present results. We trust that our work provides a framework that encourages the development of more research focused on the potential relevance of minor psychotic phenomena in the future evolution of these patients.Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Medicin