Research of new anticancer compounds from marine origin : isolation, structural determination and synthesis

Ce manuscrit traite des travaux menés pendant 3 ans sur l’étude chimique et biologique de métabolites secondaires issus d’invertébrés marins. L’étude chimique porte sur l’extraction, l’isolement et la caractérisation structurale de produits naturels marins ainsi que, pour certains, leur synthèse chimique. L’étude biologique permet d’évaluer les activités biologiques des différents composés ainsi que leur mode d’action et d’établir les relations structure-activité qui peuvent en découler. L’étude chimique de l’éponge Leuconia sp. nous a tout d’abord permis d’isoler 9 composés dont un nouveau : l’acide makaluvique D. Parmi les 8 autres composés déjà recensés, 7 sont des pyrroloiminoquinones : les makaluvamines D, G, H, J, K et P et la damirone A. Le dernier métabolite isolé de cette éponge est la 3,7-diméthylguanine. De nombreuses études préalables ont déjà permis d’observer diverses activités biologiques intéressantes. En effet, les makaluvamines sont des composés anticancéreux, antipaludéens et antioxydants. Ces études ont permis d’établir plusieurs relations structure-activité : i) l’importance de la présence d’une charge positive, ii) l’importance de la substitution par un 4 éthylphénol et iii) l’importance de la conjugaison dans le tricycle central. En revanche, les acides makaluviques ne semblent pas révéler d’activités intéressantes. De nouveaux tests biologiques seront réalisés dans un futur proche pour confirmer ou non ces hypothèses. Par ailleurs, l’étude de l’éponge Clathria rugosa nous a permis d’isoler un nouveau composé de la famille des peroxyacarnoates : l’acide peroxyacarnoïque E. Une activité anticancéreuse très intéressante a été observée pour ce métabolite contenant un endoperoxyde. En effet, ce composé présente des activités cytotoxiques. De plus, des études plus ciblées ont permis de mettre en avant le mécanisme d’action de ce nouveau métabolite. Il cible les voies de mort cellulaire et en particulier des voies de nécrose régulée telles que la nécroptose ou la ferroptose. De plus, une étude cellulaire a permis de mettre en cause une perturbation au niveau de la chaîne respiratoire mitochondriale et un dysfonctionnement de la phosphorylation oxydative. La synthèse convergente de ce composé a également été réalisée mais n’a pas encore abouti. Cependant, des voies d’optimisation sont proposées. La finalisation de cette synthèse permettrait d’évaluer plus en détail le mode d’action de l’acide peroxyacarnoïque E et de le comparer aux médicaments commercialisés actuellement.This manuscript deals with the work carried out during 3 years on the chemical and biological studies of secondary metabolites from marine invertebrates. On the one hand, the chemical study addresses the extraction, the isolation, and the structural elucidation of marine natural products as well as, if necessary, their chemical synthesis. On the other hand, the biological study allows us to characterize the biological activities of these compounds and their mode of action, and to establish some structure-activity relationships that may result from.First, the chemical study of the sponge Leuconia sp. has allowed us to isolate 9 compounds, including a new one: the makaluvic acid D. Among the 8 known metabolites, 7 are pyrroloiminoquinones: the makaluvamines D, G, H, J, K and P and the damirone A. The last isolated metabolite is the 3,7 dimethylguanine. Several significant biological activities have already been discovered thanks to numerous prior studies. Indeed, the makaluvamines were proved to be antitumor, antimalarial and antioxidant compounds. These studies have also evidenced several structure-activity relationships: i) the importance of the presence of a positive charge, ii) the importance of the 4 ethylphenol inclusion and iii) the importance of the conjugation within the tricyclic core. However, the makaluvic acids do not seem to unveil any significant bioactivity. Some new biological tests will be carried out in the future to confirm or reject these hypotheses.Then, the study of the sponge Clathria rugosa has allowed us to isolate a new compound from the peroxyacarnoate family: the peroxyacarnoic acid E. This endoperoxide-containing metabolite has shown a significant antitumor activity. Indeed, this compound displayed strong cytotoxic activities. Moreover, several more targeted studies have allowed us to highlight the action mechanism of this new metabolite. It targets cell death pathways and specifically regulated necrosis pathways such as necroptosis or ferroptosis. In addition, a cellular study has revealed a disruption of the mitochondrial respiratory chain and an oxidative phosphorylation dysfunction. The convergent synthesis of this compound has also been carried out but has not been resulted in success yet, but some pathways are suggested to address this issue. The completion of this synthesis would allow us to evaluate more accurately the mode of action of the peroxyacarnoic acid E and to compare it to the currently marketed drugs