Predictive approach to asses the genotoxicity of environmental contaminants

Le foie joue un rôle majeur dans l'activation métabolique des contaminants de l'environnement (médicaments, produits chimiques comme les polluants, pesticides, additifs alimentaires...). Parmi les xénobiotiques préoccupants, les amines hétérocycliques aromatiques(AHA) sont classés, comme cancérigènes possibles ou probables (2A ou 2B) par l'IARC, pour lesquels il existe peu d'informations chez l'homme. 30 AHAs ont été identifiés à ce jour mais la bioactivation du métabolisme et la formation d'adduits à l'ADN n'ont été entièrement caractérisées dans le foie humain que pour trois d'entre elles (MeIQx, PhIP, A$$\alpha$$C). Nous avons développé une approche de modélisation afin de prédire à la fois le métabolisme (métabolites et réactions), la réactivité de l'ADN et la probabilité de production des métabolites. Notre approche repose sur la construction de cartes du métabolisme enrichies. Nous rassemblons des outils de prédiction des réactions et des métabolites (SyGMa), de prédiction des sites de métabolisme (Way2Drug SOMP, Fame 3), de prédiction de la réactivité de l'ADN (XenoSite Reactivity V1) et le calcul d'un score de probabilité de production basé sur les propriétés des réseaux bayésiens. Ce pipeline de prédiction a été évalué et validé à l'aide de la caféine, puis appliqué à six AHAs. Les principaux résultats montrent que notre approche permet de prédire le métabolisme des xénobiotiques et que le score de probabilité de production a différentes propriétés qui peuvent conduire à la filtration de la carte du métabolisme ou à la détermination des profils enzymatiques associés à la maximisation de la formation des adduits à l'ADN. Cette approche de toxicologie prédictive ouvre des perspectives pour estimer la génotoxicité de divers xénobiotiques dans des conditions normales ou physiopathologiques.The liver plays a major role in the metabolic activation of xenobiotics (drugs, chemicals such as pollutants, pesticides, food additives, etc.). Among environmental contaminants of concern, heterocyclic aromatic amines (HAAs) are xenobiotics classified as possible or probable carcinogens (2A or 2B) by IARC, for which low information exists in humans. 30 AHAs have been identified to date, but the bioactivation pathways, metabolites and DNA adducts have been fully characterised in the human liver for only three of them (MeIQx, PhIP, A$$\alpha$$C). We have developed a modelling approach to predict both metabolism (metabolites and reactions), DNA reactivity and the production probability of metabolite. Our approach is based on the construction of enriched metabolism maps. We bring together tools for predicting reactions and metabolites (SyGMa), predicting metabolism sites (Way2Drug SOMP, Fame 3), predicting DNA reactivity (XenoSite Reactivity V1) and calculating a production probability score based on the properties of Bayesian networks. This prediction pipeline was evaluated and validated using caffeine and then applied to six AHAs. Main results show that our approach allows us to predict the metabolism of xenobiotics and that the production probability score has different properties that can lead to the filtration of the metabolism map or to the determination of the enzymatic profiles associated with maximising the formation of DNA adducts. This predictive toxicology approach opens up prospects for estimating the genotoxicity of various environmental contaminants in normal or pathophysiological situations