Development of novel algorithms for data-driven prediction of interactions between proteins and small molecules

La découverte de médicaments est un processus très coûteux composé de plusieurs phases. Les simulations informatiques offrent la possibilité de passer à l'échelle et d'accélérer les premières phases, en effectuant le criblage initial des candidats médicaments et en modélisant leurs interactions avec les récepteurs cibles. Une telle modélisation est généralement réalisée avec des méthodes d'amarrage moléculaire (« docking »). Les modèles 3D des candidats médicaments sont superposés aux modèles de récepteurs 3D par des algorithmes spécifiques capables d'estimer le changement d'énergie libre de liaison et de détecter la meilleure configuration du complexe moléculaire. L'énergie libre de liaison peut être évaluée approximativement avec des fonctions « de score ». Cette thèse présente le développement et l'évaluation de plusieurs fonctions de score protéine-ligand, avec les protocoles d'amarrage et de criblage associés.Les recherches menées dans le cadre de cette thèse ont abouti au développement de trois nouvelles fonctions de score, à savoir Convex-PL, Convex-PL-R et KORP-PL. Convex-PL est une fonction de score dédiée aux interactions protéine-ligand, qui dépend des distances entre paires d’atomes et se base sur la connaissance (« knowledge-based »). Nous l’avons dérivée de la résolution d’un problème d'optimisation quadratique. Notre motivation était de prouver qu'une fonction de score basée sur la connaissance peut être dérivée en résolvant un problème d'optimisation convexe de classification, et également de démontrer que les « poses » non natives du ligand utiles pour la classification peuvent être obtenues avec des transformations rigides à déviation (RMSD) constante de la pose native. Convex-PL a été validée sur plusieurs benchmarks et intégrée à AutoDock Vina.Bien qu'une grande variété de fonctions de score ait été conçue au cours des années de développement du domaine, un certain nombre de défis dans la création de ces fonctions restent à relever. De nombreuses fonctions de score polyvalentes démontrent des performances moins bonnes dans les tests de criblage virtuels, relativement t à la précision avec laquelle elles sont capables de prédire les poses de liaison co-cristallisées. Après une analyse des résultats du test de criblage virtuel des benchmarks CASF, nous avons découvert que de nombreuses fonctions de score favorisent les interfaces les plus grandes. L'une des raisons de cette préférence est une prise en compte insuffisante des interactions avec le solvant et également une mauvaise utilisation des contributions entropiques. Pour résoudre ce problème, nous avons développé Convex-PL-R - une fonction de score basée sur l'apprentissage automatique (« machine learning ») qui incorpore des termes de solvatation et entropiques supplémentaires. Elle fournit de meilleures prédictions d'affinité et de meilleures performances de criblage virtuel par rapport à Convex-PL.Enfin, nous avons développé KORP-PL - la première fonction de score guidée par les données et dépendante de l'orientation des particules en résolution gros-grain. KORP-PL prouve le concept selon lequel une fonction de score basée sur une représentation gros-grain du récepteur convient pour la prédiction des interactions protéine-ligand. Nous pensons que sa nature sans chaînes latérales ouvrira la voie à de nouveaux algorithmes d'amarrage moléculaire capables de surmonter le problème de flexibilité des récepteurs. Bien qu'il s'agisse d'une fonction de score à gros grains, KORP-PL est très efficace dans les tests de prédiction de pose et également dans les criblages virtuels.D'un point de vue pratique, l'auteur de la thèse a participé à plusieurs défis d'amarrage qui ont abouti à des publications présentant l'évaluation de divers protocoles d'amarrage. Cette thèse comprend la description de la participation aux Grands Défis D3R 2, 3 et 4 et au round 41 de CAPRI.Drug discovery is a very expensive process consisting of multiple phases. Computer simulations provide an opportunity to scale and speed up its early stages by performing the initial screening of drug candidates and modeling their interactions with the target receptors. Such modeling is generally performed with molecular docking methods. 3D models of the drug candidates are superposed with 3D receptor models by specific algorithms that are able to estimate the binding free energy change and detect the best configuration of the molecular complex. The binding free energy can be approximately evaluated with the so-called scoring functions. This thesis presents the development and assessment of several protein-ligand scoring functions with the associated docking and screening protocols.Research carried out in the scope of this thesis resulted in the development of three novel scoring functions, namely Convex-PL, Convex-PL-R, and KORP-PL. Convex-PL is a knowledge-based pairwise distance-dependent scoring function for protein-ligand interactions, which is deduced by solving a quadratic optimization problem. Our motivation for its development was to prove that a knowledge-based scoring function can be derived by solving a classification convex optimization problem and also to demonstrate that the non-native ligand poses for the classification can be obtained with rigid constant-RMSD transformations of the native ones. Convex-PL is validated on several benchmarks and integrated into AutoDock Vina.Although a great variety of scoring functions have been designed throughout the years of the field development, a number of challenges in scoring functions creation remain unsolved. Many of the all-purpose scoring functions demonstrate worse performance in the virtual screening tests, compared to the precision with which they are able to predict co-crystal binding poses. After an analysis of the publicly available results of the virtual screening test of the CASF benchmarks, we have discovered that many of the scoring functions are biased towards favouring bigger protein-ligand interfaces. One of the reasons for such preference is insufficient consideration of the interactions with the solvent and also mistreating the entropic contributions. To address this problem, we have developed Convex-PL-R -- a machine learning-based scoring function that incorporates additional solvent and entropic terms. It demonstrates better affinity prediction and virtual screening performance if compared to Convex-PL.Finally, we have developed KORP-PL -- the first coarse-grained orientation-dependent knowledge-based scoring function. KORP-PL proves the concept that a scoring function with a coarse-grained representation of the receptor is suitable for protein-ligand interactions prediction. We believe that its sidechain-free nature will pave the way for novel molecular docking algorithms that will be able to overcome the receptor flexibility problem. Despite being a coarse-grained scoring function, KORP-PL is very successful in pose prediction tests and also on the virtual screening benchmarks.From a practical point of view, the thesis author has participated in several docking challenges that resulted in publications containing various docking protocols evaluation. This thesis comprises the description of participation in the D3R Grand Challenges 2, 3, and 4, and in the CAPRI round 41