L'exposition prénatale à l'hormone Anti-Müllerienne (AMH) agit sur la reprogrammation fœtale et induit l'apparition du syndrome des ovaires polykystiques à l'âge adulte

Le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) est la principale cause d’infertilité feminine à travers le monde, associé à un risqué élevé de comorbidités avec des conséquences économiques non négligeables. Ce syndrome est caractérisé par une oligo-anovulation, une hyperandrogénie, et un aspect échographique d’ovaires polykystiques. De plus, la plupart des femmes atteintes de SOPK présentent des concentrations élevées de LH suggérant une libération accrue de GnRH. De plus, les patientes SOPK ont habituellement des concentrations en Hormone Anti Müllerienne (AMH) 2 à 3 fois plus élevés que les femmes non atteintes.Alors que l’origine exacte du SOPK demeure inconnue, des études de clustering familial et portant sur des jumeaux ou des ascendants de femmes atteintes du SOPK ont mis en évidence une forte composante héréditaire. Cependant, les gènes candidats identifiés n’expliquent qu’à peine 10% des cas de SOPK suggérant qu’une origine développementale et que des facteurs environnementaux tels que des modifications hormonales durant la vie foetale pourrait être à l’origine du SOPK.Dans cette étude, nous avons d'abord comparé les concentrations d'AMH dans un groupe de femmes atteintes de SOPK et chez des femmes témoins pendant la grossesse. Les concentrations d’AMH se sont révélées significativement plus élevées chez les SOPK par rapport aux témoins. Nous avons ensuite utilisé ces résultats cliniques pour développer un modèle animal murin de SOPK en exposant les souris gestantes à une concentration élevée d’AMH au cours d'une fenêtre temporelle spécifique. Nous avons montré que cette exposition foetale conduisait à une cascade d'altérations affectant le cerveau maternel, les ovaires et le placenta, entrainant une reprogrammation du cerveau foetal et induisant l'acquisition des principaux critères diagnostiques retrouvés dans le SOPK, à savoir l'hyperandrogénie, l'augmentation de la pulsalitié de la LH et de l'oligo-anovulation, ainsi qu’une augmentation persistante de l'activité électrique de la GnRH à l'âge adulte. De plus, nos résultats montrent que les conséquences à long terme d'une exposition courte à des niveaux élevés d'AMH pendant la gestation s'étendent au-delà de la première génération exposée et que les manifestations de type SOPK semblent être transmises d’une génération à l’autre chez les femelles.De manière intéressante, en utilisant une approche pharmacologique, nous avons démontré que l’inhibition partielle de la voie de signalisation de la GnRH permettait de restaurer chez les animaux SOPK un phénotype neuroendocrinien normal, en rétablissant des concentrations hormonales normales, la cyclicité oestrale et leur morphologie ovarienne.Enfin, nous avons cherché à comprendre comment une exposition précoce à un excès d'AMH affecterait les caractéristiques neuroendocriennes et reproductives de la progéniture mâle. Ici, nous avons démontré que le traitement par AMH en période prénatale modifiait la fonction de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique (HPG) chez les mâles, qui ne parviennent pas à engager le pic de testostérone néonatal normalement observé chez les nouveau-nés mâles témoins, conduisant à une féminisation des circuits sexuellement dimorphiques cérébraux, à une augmentation de la LH, et finalement à une diminution drastique des niveaux de testostérone à l’âge adulte, à des altérations sévères de la stéroïdogenèse et de la spermatogenèse ainsi qu'à un risque plus élevé de développer une cryptorchidie à l'âge adulte. Ainsi, il pourrait être intéressant de relier les résultats de cette étude au phénotype reproductif des garçons de femmes atteintes du SOPK, qui ont été exposés pendant la grossesse mais qui ne sont habituellement pas suivis plus tard à l'âge adulte [...]Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the main cause of female infertility worldwide with high comorbidity and economic burden. It is mainly characterized by hyperandrogenism, oligo/anovulation and polycystic appearing ovaries. Moreover, most women with PCOS exhibit higher levels of circulating luteinizing hormone (LH), suggestive of heightened gonadotropin-releasing hormone (GnRH) release. Additionally, PCOS patients also exhibit 2-3x higher levels of Anti-Müllerian Hormone (AMH) as compared to healthy controls.While the exact origin of PCOS is unknown, familiar clustering and twin studies of PCOS patients and their relatives suggest a strong heritable component in PCOS. However, the candidate genes identified account for only