P2X7R, an innovation for the treatment of inflammatory diseases and cancer : an innovation for the treatment of inflammatory diseases and cancer

Lors de cette thèse de doctorat nous avons étudié la conception et la synthèse de nouveaux ligands des récepteurs purinergiques P2X7 (P2X7R) et l’évaluation de leurs activités anticancéreuses et anti-inflammatoires potentielles. Ces travaux résultent d’études antérieures réalisées au sein du laboratoire de pharmacochimie de HEI ainsi que de données extraites de la littérature scientifique. Ils ont abouti à la création de plus de 100 composés originaux qui ont été testés sur les P2X7R dans l’espoir d’obtention de nouveaux traitements des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) et de certains cancers.Les MICI sont des pathologies très handicapantes touchant environ 200000 personnes en France. Actuellement aucun traitement efficace n’existe, et les thérapies utilisées de nos jours ne font qu’améliorer le cadre de vie des patients mais ne permettent pas de les guérir. Cependant le développement de nouveaux traitements potentiels est en cours, avec notamment les ligands des P2X7R.Les P2X7R font partie du système de signalisation purinergique. Ces récepteurs appartiennent à la superfamille des canaux ioniques. Des études récentes, in vitro et in vivo, montrent leur implication dans de nombreux processus biologiques, dont l’inflammation et les mécanismes cancéreux. Les P2X7R sont notamment responsables de la libération d’interleukines et participent ainsi au processus inflammatoire des patients atteints de MICI. Enfin, bien que leur rôle dans les pathologies cancéreuses ne soit pas encore bien compris, il existe de nombreux arguments favorables pour l’utilisation d’antagonistes et/ou d’agonistes des P2X7R afin d’exploiter leur implication dans la mort cellulaire.During this PhD thesis, we studied the design, the synthesis and the evaluation of the potential activities against inflammation and cancer, of new ligands of the purinergic receptors P2X7 (P2X7R). This work results from previous studies in the pharmacochemistry laboratory of HEI and from the reviewing of the scientific literature and has resulted in the creation of more than 100 originals compounds. These were tested on the P2X7R with the hope of providing new treatments for inflammatory bowel diseases (IBDs) and some forms of cancers.IBDs are crippling diseases and an estimated 200000 people sufferer from them in France. As of yet, no effective treatment exists, and current therapies only focus on suppressing symptoms to give patients better quality of life, without curing them. However, the development of potential new treatments is on-going, in particular with the development of new P2X7R ligands.P2X7R are part of the purinergic signalling system. They belong to the super-family of ion-channels. Recent in vivo and in vitro studies are showing the implication of P2X7R in many biological pathways, including inflammation and cancer mechanisms. P2X7R are responsible for the liberation of interleukins and so, they take part in the inflammatory process of IBD’s patients. Lastly, even though their role in cancer is not well understood many arguments exist in favour of using P2X7R antagonists and/or agonists and exploiting them for their implication in cell death