On demand fabrication of amiodarone hydrochloride oral forms by fused filament fabrication 3D printing

Afin d’apporter une solution permettant la production de formes orales à des dosages flexibles et adaptables, une formulation de chlorhydrate d’amiodarone a été développée au cours de cette thèse. L’objectif est d’apporter la possibilité aux centres hospitaliers universitaires de produire à partir d’un filament et d’une imprimante FFF (Fabrication par Filaments Fondus) des formes orales au dosage souhaité. En effet, l’administration de chlorhydrate d’amiodarone chez les enfants nécessite une adaptation du dosage du fait de la grande variabilité de poids entre chaque patient. Le procédé d’impression 3D FFF permettrait de produire des formes orales plus reproductibles et précises que les préparations actuelles. Dans une démarche d’évaluation des risques liés aux changements de fournisseurs du D-Sorbitol dans la formulation. La modification de taille et de morphologie des particules a présenté une influence sur la variabilité de diamètre du filament, ses propriétés mécaniques et par conséquent les propriétés des formes orales. Afin de maîtriser les paramètres essentiels à la mise en place d’un procédé robuste et reproductible, l’impact du séchage de la formulation avant extrusion à chaud a été testé. Il a été mis en lumière que le séchage de la formulation permet d’obtenir une densité apparente de filament constante d’un lot à un autre et ainsi produire des formes orales aux masses identiques. Une étude de stabilité à 21°C a mis en évidence que l’amiodarone réagissait en présence de PolyEthyleneOxide réduisant le temps d’utilisation du filament à trois mois après fabrication. Cependant, cette étude démontre qu’il est possible de produire un filament aux propriétés mécaniques stables et utilisables par impression 3D pendant une durée de trois mois.In order to bring solution regarding oral forms production, amiodarone hydrochloride has been developed during this thesis. The objective is to bring the possibility to university hospital to produce from a filament and a 3D printer oral forms at a specific dosage. Amiodarone hydrochloride administration to children requires a dosage adaptation because of great variability in weight between each patient. Fused Filament Fabrication (FFF) 3D printer would allow the production of reproducible, precise oral forms faster than actual process. In a risk assessment process linked to changes in the suppliers of D-Sorbitol in the formulation. It has been shown that particles size and morphologies modifications can influence diameter variability, its mechanical properties and therefore oral forms properties. In order to master essential parameters to the implementation of a robust and reproducible process, the impact of drying the formulation before Hot Melt Extrusion (HME) has been tested. It has been demonstrated that formulation drying allow to obtain constant filament apparent density from a batch to another allowing constant quality of oral forms whatever the filament batch used. A 21°C stability study has shown that amiodarone reacted in the presence of PolyEthyleneOxide reducing the filament usage time to three months after manufacture. However, this study shows that it is possible to produce a filament with stable mechanical properties and usable by 3D printing for a period of three months