Molecular profiling of childhood acute myeloid leukemia

Malgré une amélioration de la prise en charge thérapeutique au cours des dernières années, les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) pédiatriques sont des hémopathies graves, avec des taux de rechute pouvant atteindre 30% et des taux de survie inférieurs à 75%. Une meilleure description des anomalies moléculaires chez les enfants atteints de LAM est nécessaire pour affiner le pronostic de ces patients. En utilisant le séquençage haut débit ciblé sur 36 gènes et la technique de LD (ligation-dependent) RT-PCR, ce travail décrit le profil moléculaire ainsi que sa signification pronostique chez 385 enfants atteints de LAM de novo inclus dans l’essai clinique prospectif ELAM02. 76 % des patients présentent au moins une mutation parmi les gènes étudiés. Les mutations les plus fréquentes concernent les gènes contrôlant les voies de signalisation des tyrosine kinases (61 %), suivis par les facteurs de transcription (16 %), les suppresseurs de tumeurs (14 %), les modificateurs de la chromatine (9 %), la méthylation de l'ADN (8 %), la cohésine (5 %) et le spliceosome (3 %). De plus, un transcrit de fusion est détecté dans près de la moitié des cas. Au final, les réarrangements impliquant le CBF, les mutations de NPM1 et double-mutations de CEBPA (CEBPA-dm) représentent 37% de la cohorte et définissent un sous-groupe moléculaire au pronostic favorable (survie globale à 3 ans: 92,1%) alors que les fusions impliquant NUP98, les mutations WT1, RUNX1 et PHF6 (15% de la cohorte) constituent un sous-groupe moléculaire au pronostic péjoratif (survie globale à 3 ans: 46,1%). Les réarrangements de KMT2A (21 % de la cohorte) sont associés à un risque intermédiaire. Malgré quelques similitudes, le profil moléculaire et sa signification pronostique diffèrent entre les LAM de l’enfant et de l’adulte. Ces résultats contribuent à affiner la stratification du risque pronostique des LAM pédiatriques et ainsi améliorer leur prise en charge thérapeutique. Cette classification moléculaire reste à valider dans d’autres cohortes pédiatriques indépendantes.Despite major treatment improvements over the past decades, pediatric acute myeloid leukemia (AML) is still a life-threatening malignancy with relapse rates up to 30% and survival rates below 75%. A better description of the pattern of molecular aberrations in childhood AML is needed to refine prognostication in such patients. We report here the comprehensive molecular landscape using both high-throughput sequencing focused on 36 genes and ligation-dependent RT-PCR in 385 children with de novo AML enrolled in the prospective ELAM02 trial and we evaluated their prognostic significance. 76% of patients had at least one mutation among the genes we screened. The most common class of mutations involved genes that control kinase signaling (61%) followed by transcription factors (16%), tumor suppressors (14%), chromatin modifiers (9%), DNA methylation controllers (8%), cohesin genes (5%) and spliceosome (3%). Moreover, a recurrent transcript fusion was detected in about a half of pediatric patients. Overall, CBF rearrangements, NPM1 and double CEBPA mutations represented 37% of the cohort and defined a favorable molecular subgroup (3-years overall survival: 92.1%) while NUP98 fusions, WT1, RUNX1 and PHF6 mutations (15% of the cohort) segregated into a poor molecular subgroup (3-years overall survival: 46.1%). KMT2A-rearrangements (21% of the cohort) were associated with an intermediate risk. Despite some overlaps, the spectrum of molecular aberrations and their prognostic significance differ between childhood and adult AML. These data have important implications to contribute in refining risk stratification of pediatric AML and show the need for further validations in independent pediatric cohorts