Role and regulation of the trpm8 channel in progression and metastatic dissemination of prostate cancer

Plusieurs études ces dernières décennies suggèrent l’importance des canaux TRPs dont TRPM8 dans le développement et la dissémination du cancer de la prostate. Néanmoins, les différentes études menées sur ce canal sont contradictoires. L’objectif de ma thèse a été d’étudier le rôle précis de TRPM8 dans le cancer prostatique par des études in vivo afin d’évaluer l’impact de TRPM8 sur la croissance tumorale, la dissémination de ces cellules et la formation de métastases. De plus, nous avons approfondi les mécanismes moléculaires sous-jacents régulant l’effet anti-migratoire de TRPM8.Grâce à l’utilisation de nanocapsules lipidiques contenant un agoniste du canal TRPM8, nous avons confirmé par des études in vitro et in vivo un rôle inhibiteur de TRPM8 sur les capacités de migration et d’invasion des cellules cancéreuses prostatiques. De plus, nous avons également déterminer un rôle de TRPM8 sur la croissance tumorale grâce à l’utilisation de greffes orthotopiques dans des prostates murines. Nous avons également déterminé les mécanismes de régulation de la migration cellulaire par le canal TRPM8 et des protéines partenaires à ce canal. Dans ce cadre, nous avons défini et déterminé une régulation du canal TRPM8 par les androgènes modulant la migration cellulaire mais également les mécanismes sous-jacents de l’inhibition de la migration cellulaire induite par TRPM8 et impliquant la petite GTPase Rap1.L’ensemble de nos résultats démontrent un rôle antiprolifératif et anti-migratoire du canal TRPM8 sur les cellule cancéreuses prostatiques, suggérant ainsi une action protectrice de ce canal dans la dissémination des métastases prostatiques.Several studies in recent decades suggest the importance of TRP channel including TRPM8 in the development and metastatic dissemination of prostate cancer. Nevertheless, the different studies conducted on this channel are contradictory. The aim of my thesis was to study the precise role of TRPM8 in prostate cancer by in vivo studies to study the impact of TRPM8 on tumor growth and metastatic dissemination. In addition, we determined the underlying molecular mechanisms regulating the anti-migratory effect of TRPM8.Due to the use of lipid nanocapsules containing a TRPM8 channel agonist, we have confirmed by in vitro and in vivo studies an inhibitory role of TRPM8 on the migration and invasion capacities of prostatic cancer cells. In addition, we also determined an inhibitory role of TRPM8 on tumor growth through the use of orthotopic grafts in murine prostates. We also determined the regulatory mechanisms of cell migration by TRPM8 channel and its partner proteins. In this context, we defined and determined a regulation of the TRPM8 channel by androgens modulating cell migration. Moreover, we determined also the mechanisms underlying the inhibition of TRPM8-induced cell migration involving the small Rap1 GTPase.All of my results demonstrate an anti-proliferative and anti-migratory role of the TRPM8 channel on prostatic cancer cells, suggesting a protective action of this channel in the dissemination of prostatic metastases