Characterization by 18F-FDG PET imaging of the Early-Onset Alzheimer's disease

La maladie d’Alzheimer (AD) est la principale cause de démence neurodégénérative, caractérisée à 95% par des formes tardives (LOAD) qui présentent des troubles mnésiques et progressent lentement. Cependant, environ 5% des patients atteints d’AD présentent une forme précoce de la maladie (EOAD) débutant avant 65 ans. Bien que le substratum lésionnel soit identique à la LOAD, l’EOAD est caractérisée par une plus grande sévérité des dépôts de plaques amyloïdes, des enchevêtrements neurofibrillaires et de l’atrophie cérébrale. De plus, l’EOAD est plus hétérogène que la LOAD, car même si la majorité des troubles sont mnésiques il existe une proportion importante de formes atypiques affectées par des troubles du langage, visuospatiaux ou exécutifs. Bien que de nombreuses études en imagerie TEP 18F-FDG aient permis de caractériser métaboliquement l’EOAD par rapport à la LOAD ou à un groupe de contrôles sains, très peu différentiaient pas les formes typiques (mnésiques) des formes atypiques. Dans ce travail de thèse, nous avons examiné les données d’imagerie TEP 18F-FDG, complémentées par l’IRM structurelle, afin d’améliorer la caractérisation et la compréhension des formes typiques et atypiques d’EOAD. Suite à un premier travail d’harmonisation des reconstructions TEP 18F-FDG entre deux machines GE et Siemens ayant toutes deux servies à l’acquisition des données patients, notre second objectif a été d’étudier à l’inclusion sur le cerveau entier les patterns hypométaboliques caractéristiques des différentes formes d’EOAD et leurs corrélations potentielles avec la performance neuropsychologique. Cette étude a montré que chaque forme clinique d’EOAD était caractérisée par des patterns hypométaboliques spécifiques fortement corrélés aux symptômes cliniques et aux scores neuropsychologiques du domaine cognitif associé. Par la suite, nous nous sommes intéressés à la progression sur 3 ans de l’hypométabolisme sur la surface corticale en fonction des formes typiques ou atypiques d’EOAD. Bien que des patterns similaires d’évolution de l’hypométabolisme entre les formes typiques et atypiques aient été observés au niveau du cortex pariétal, seules les formes atypiques ont présenté une réduction du métabolisme bilatérale plus importante au niveau du cortex orbito-frontal latéral associée à des déclins cognitifs plus sévères. Temporellement, les résultats suggèrent que l’hypométabolisme chez les formes typiques progresserait selon un axe antérieur-vers-postérieur en cohérence avec les stades de Braak et Braak, alors que l’hypométabolisme chez les formes atypiques progresserait selon un axe postérieur-vers-antérieur. Pris ensemble, ces résultats confortent l’hypothèse d’une distribution différente de la pathologie tau en termes de charge et d’évolution temporelle entre ces deux formes d’EOAD. Notre dernier objectif a été de déterminer les capacités discriminatives des données TEP 18F-FDG, seules ou combinées aux données de l’IRM structurelle, afin de classifier de manière automatique et supervisée des patients atteints d’EOAD en forme typique ou atypique. Nous avons mis en application des algorithmes de machine learning combinés à des méthodes de validation croisée afin d’évaluer les influences de diverses composantes sur les performances de classification. Des précisions équilibrées maximales égales à 80,8% en imagerie monomodale TEP 18F-FDG et 92,4% en imagerie multimodale TEP 18F-FDG/IRM T1 ont été obtenues, validant ainsi la TEP 18F-FDG comme un biomarqueur sensible de l’EOAD et soulignant l’apport incontestable de la multimodalité. En conclusion, nos travaux ont permis une meilleure caractérisation et compréhension des formes cliniques d’EOAD, ouvrant la voie à un management personnalisé du patient et des traitements plus efficaces pour ces formes distinctes.Alzheimer’s disease (AD) is the most common form of neurodegenerative dementia, characterized at 95% by late-onset forms (LOAD) which present episodic memory impairments and progress slowly. However, 5% of AD patients have an early-onset form (EOAD) of the disease whose onset begins before 65. Although the lesion substratum is similar between EOAD and LOAD, EOAD has more severe neuritic plaque deposits, neurofibrillary tangles and brain atrophy. Moreover, EOAD is more heterogeneous than LOAD, because even if most of the impairments are about episodic memory there is a high proportion of atypical forms impaired in language, visuospatial or executive functions. Although many 18F-FDG PET studies allowed to metabolically characterize EOAD compared to LOAD or healthy controls group, very few differentiated typical from atypical forms. In this thesis, we examined 18F-FDG PET data, complemented by structural MRI, in order to improve characterization and comprehension of typical and atypical forms of EOAD. Following a first harmonization work between 18F-FDG PET reconstructions from both GE and Siemens scanners used for the acquisition of patient data, our second aim was to study at baseline on the whole brain hypometabolic patterns characterizing the clinical forms of EOAD and their correlations with neuropsychological performance. This work showed that each clinical form of EOAD was characterized by specific hypometabolic patterns highly correlated with clinical symptoms and neuropsychological performance of the associated cognitive domain. Then, we focused on the 3-year hypometabolism progression on the cortical surface according typical or atypical forms of EOAD. Although similar patterns of hypometabolism evolution between typical and atypical forms were observed in parietal cortices, atypical only showed a more severe reduction of metabolism in lateral orbitofrontal cortices associated with more severe cognitive declines. Temporally, the results suggest that hypometabolism in typical forms would progress according to an anterior-to-posterior axis coherently with Braak and Braak stages, whereas in atypical forms hypometabolism would progress according a posterior-to-anterior axis. Taken together, results consolidate the hypothesis of a different tau distribution in terms of burden and temporal evolution between both forms of EOAD. Our last goal was to determine the discriminative power of 18F-FDG PET data, alone or combined to structural MRI data, in order to automatically classify in a supervised manner EOAD patients into typical or atypical form. We applied machine learning algorithms combined to cross-validation methods to assess influence of some components on classification performances. Maximum balanced accuracies equal to 80.8% in monomodal 18F-FDG PET and 92.4% in multimodal 18F-FDG PET/T1 MRI were obtained, validating 18F-FDG PET as a sensible biomarker of EOAD and highlighting the incontestable contribution of multimodality. In conclusion, our works allowed a better characterization and comprehension of clinical forms of EOAD, paving the way to personalized patient management and more effective treatments for these distinct clinical forms