MACBETH : MACrophages BoostEd THerapy : TAMs reactivation with PCs inhibition associated with TLRs activation

Au sein des tumeurs cérébrales telles que les gliomes, les macrophages infiltrants sont abondants et associés à un mauvais pronostic. Leur plasticité fonctionnelle joue un rôle essentiel dans le développement tumoral. En effet, ils présentent un phénotype pro-tumoral et anti-inflammatoire favorisant la croissance tumorale et l’inhibition de la réponse immunitaire. Par ailleurs, ils contribuent au développement d'une résistance face aux chimiothérapies. Le but de ce projet a donc consisté au développement d’une stratégie thérapeutique permettant de réorienter les macrophages vers un phénotype pro-inflammatoire et anti-tumoral. Pour cela, nous avons ciblé la proprotéine convertase 1/3 qui a récemment été démontrée comme étant un acteur clé de la reprogrammation des macrophages. Ainsi, nous avons démontré que l'inhibition de cette enzyme au sein des macrophages entraîne une sécrétion spontanée de facteurs pro-inflammatoires. De plus, la combinaison de l’inhibition de la proprotéine convertase 1/3 à la stimulation du récepteur de type Toll 4 (TLR4) avec du Paclitaxel induit la sécrétion de facteurs anti-tumoraux efficaces contre une lignée cellulaire de gliome. Nous avons également démontré que l’inhibition de plusieurs proprotéines convertases grâce à un inhibiteur commercial réduisait considérablement la viabilité et l’invasion de cellules de gliome cultivées en présence de macrophages. Outre son activité anti-tumorale directe, cet inhibiteur diminue la capacité immunosuppressive des cellules cancéreuses ainsi que les fonctions pro-tumorales des macrophages. Enfin, nous avons démontré qu'un traitement avec le Poly (I:C), ligand du TLR3, complète l'action de l’inhibiteur de proprotéines convertases. Cette stratégie est donc encourageante pour la reprogrammation des macrophages dans le cadre d’une nouvelle thérapie contre les gliomes.In brain tumors such as gliomas, infiltrating macrophages are abundant and associated with a poor prognosis. Their functional plasticity is essential for tumor development. They exhibit anti-inflammatory and pro-tumoral phenotype promoting tumor growth and immunosuppression. Moreover, they impact the efficacy of chemotherapy and may lead to drug resistance. Therefore, this project aims to reorient macrophages towards a pro-inflammatory and anti-tumoral phenotype. For this purpose, the proprotein convertase 1/3 (PC1/3) has been targeted since it plays a key role to skew their phenotype. Indeed, we showed that macrophages released spontaneously pro-inflammatory factors after PC1/3 inhibition. Besides, PC1/3 inhibition combined with TLR4 activation with Paclitaxel induced the secretion of anti-tumoral factors effective against a glioma cell line. To go further, we also inhibited various proprotein convertases with a commercial inhibitor. We found that such treatment reduced the viability and the invasion of glioma cells in co-culture with macrophages. In addition to its direct anti-tumoral activity, it decreased the immunosuppressive capacity of cancer cells as well as the pro-tumoral functions of macrophages. Finally, we also demonstrated that stimulation of TLR3 with Poly (I:C) sustained the activity of the proprotein convertases inhibitor. Therefore, proprotein convertases inhibition associated with TLR activation is a promising strategy to reactivate tumor-associated macrophages and develop a potent anti-glioma therapy