La signalisation TGFβ contrôle la polarity apico-basolatérale de sphères tumorales et corrèle avec la survie des patients atteints d’un cancer colorectal

La dissémination métastatique des cancers reste à ce jour, un problème de santé publique majeur. Les approches de biologie cellulaire, telles que les organoïdes, peuvent permettre de faire le lien entre les analyses histologiques et moléculaires, afin d’identifier les programmes morpho-oncogéniques sous-jacents à la dissémination des cancers. L’analyse systématique prospective d’effusions péritonéales de patients atteints d’un cancer colorectal (CCR) a permis l’identification d’un nouvel intermédiaire tumoral appelé Tumor spheres with inverted polarity (TSIPs). Les TSIPs sont des clusters cellulaires impliqué dans la dissémination métastatique des CCR dits « festonnés », mais leurs caractéristiques biologiques sont encore inconnues. Tandis que toutes les TSIPs présentent une polarité apico-basolatérale inversée dans les liquides, nous démontrons ici qu’elles en présentent deux au sein des tissus et des cultures organotypiques: soit elles conservent leur topologie inversée dite “apicalout”, soit elles adoptent um phénotype plus conventionnel dit “apical-in”. Nous avons pu identifier que la signalisation TGFβ ainsi que celle impliquée dans les adhésions focales contrôlaient l’orientation de polairté des spheres. De plus, nous avons pu associer la topologie apical-out avec une moins bonne survie chez les patients.The metastatic dissemination of cancer remains a major issue in patients’ treatment. Cell biology approaches, such as organoids, have the potential to bridge histological and molecular analyses to decipher the onco-morphogenetic programs that fuel cancer dissemination. The systematic prospective analysis of peritoneal effusions from patients with colorectal carcinoma (CRC) identified new tumoral intermediates called Tumour Spheres with Inverted polarity (TSIPs). TSIPs are cell clusters mediating the metastatic spread of CRC evolving from the serrated pathway, but their underlying biology is unknown. While all TSIPs harbor an inverted apico-basolateral polarity in fluids, here, we report two distinct topologies in tissues and organotypic culture: TSIPs either conserve the inverted “apical-out” polarity or switch to a conventional “apical-in” polarity. We identified TGFβ and focal adhesion signaling as the main drivers of polarity orientation. Moreover, the automated assessment of these phenotypes and the calculation of a polarity score proved that the apical-out histology is associated with poor patient survival. This study identifies new tumour cell behaviors and their associated oncogenic pathways that could be exploited to stratify mucinous CRC patients with high risk of metastatic spread