Manipulation pharmacologique de l'autophagie pour traiter le carcinome hépatocellulaire

Le cancer primitif du foie est le sixième cancer le plus fréquent dans le monde et, en 2018, il était la quatrième cause de mortalité liée au cancer. Le carcinome hépatocellulaire (CHC), qui est souvent diagnostiqué à un stade avancé, représente 90 % des cas de cancer primitif du foie. La résection chirurgicale, la transplantation ou l'ablation locale ne sont possibles que chez des patients à un stade précoce de la maladie. Les agents de chimiothérapie et certains médicaments de thérapie ciblée sont peu efficaces en termes de survie, d'où l'urgence de développer de nouveaux traitements et stratégies. L'autophagie joue un rôle double dans le cancer selon le stade de développement du cancer, son type et son micro-environnement. Selon sa fonction (suppresseur de tumeur ou oncogène), l'autophagie est considérée comme une cible thérapeutique dans le traitement du cancer, bien que peu de composés manipulant ce processus aient été caractérisés. Notre étude a examiné les effets sur la viabilité et la mort des cellules, ainsi que les mécanismes sous-jacents, de médicaments qui ciblent la machinerie de l'autophagie. Nous avons découvert que ces médicaments exerçaient un effet cytotoxique prononcé dans différentes lignées cellulaires humaines dérivées de cancer du foie comparé à une quasi-absence d’effet délétère dans des hépatocytes primaires humains. Cette combinaison de composés induit un effet inhibiteur synergique par rapport à l’action de chaque composé pris séparément. Nous montrons également que les mécanismes d'induction et de blocage simultanés de l'autophagie entraînent une mort cellulaire apoptotique. Il en résulte une accumulation d'autolysosomes, une augmentation des niveaux d'espèces réactives de l'oxygène (ROS), une induction de la perméabilité de la membrane du lysosome (LMP) et une libération de cathepsines dans le cytosol. Dans l'ensemble, notre étude montre que l'induction et le blocage simultanés de l'autophagie est une stratégie prometteuse pour le traitement anticancéreux du carcinome hépatocellulaire.Worldwide, liver cancer is the sixth most common cancer and, in 2018, ranked as the fourth most common cause of cancer-associated death. Hepatocellular carcinoma (HCC), which is often diagnosed at an advanced stage accounts for 90% of primary liver cancer cases. Surgical resection, transplantation or local ablation are only possible in early-stages patients. Chemotherapeutic agents and some molecular targeted drugs are weakly effective in terms of survival, hence the urgent need to develop new treatments and strategies. Autophagy plays a dual role in cancer depending on the developmental stage of cancer, its type and its microenvironment. Depending on its function (tumor suppressor or oncogenic), autophagy is considered as a therapeutic target in cancer treatment, although few such compounds manipulating this process have been characterized. Our study investigated the effects on cell viability and cell death, and the underlying mechanisms, of drugs that target the autophagy machinery. We found that these drugs exerted a pronounced cytotoxic effect against all the different human liver cancer cell lines studied compared to nearly absent effect in human primary hepatocytes. The combination drug therapy exhibited synergistic inhibitory effect compared to each drug separately. We showed that the mechanisms of simultaneously inducing autophagy and blocking autophagy result in apoptotic cell death. It resulted in accumulation of autolysosomes, an increase in reactive oxygen species (ROS) levels, an induction of lysosome membrane permeabilization (LMP) and a release of cathepsins into the cytosol. Overall, our study showed that the simultaneous induction and blockade of autophagy is a promising strategy for anticancer treatment in hepatocellular carcinoma