Identification and optimisation of new arginase inhibitors based on metal binding scaffolds

L’arginase est une métalloenzyme, connue depuis plus d’un siècle, pour son rôle dans le cycle de l’urée. Néanmoins, la mise en évidence de son rôle dans l’homéostasie du monoxyde d’azote, et par conséquent dans les pathologies cardiovasculaires et infectieuses, ainsi que dans l’échappement immunitaire des tumeurs, est beaucoup plus récente. Le développement d’inhibiteurs s’est accéléré parallèlement à ces découvertes. Cependant, ces inhibiteurs sont limités en matière de diversité structurale, d’efficacité et de paramètres pharmacocinétiques. À ce jour, plusieurs essais cliniques sont en cours, mais aucun médicament ciblant l’arginase n’est disponible sur le marché. Les premiers travaux, présentés ici, ont été consacrés à l’identification d’inhibiteurs d’arginase de structures innovantes à travers le criblage de fragments chélateurs de métaux commerciaux. Deux des trois touches obtenues ont été infirmées à la suite de leur préparation dans le laboratoire. Les investigations menées sur un des composés commerciaux ont révélé des impuretés palladiées. Ces recherches ont également permis d’identifier deux complexes palladiés inhibiteurs d’arginase. La troisième touche a fait l’objet d’une étude mécanistique et la confirmation, par sa préparation au laboratoire, est en cours. Les seconds travaux sont inspirés des polyphénols inhibiteurs d’arginase. Les plus actifs d’entre eux ont en commun le motif catéchol. À la suite d’une étude in vitro et in silico de l’activité de ce motif sur l’arginase, l’exploration de plusieurs voies d’extension de ce dernier a conduit à la préparation de deux séries d’analogues azotés du picéatannol. Trois composés ont été obtenus avec une activité proche du picéatannol, toutefois, ces derniers présentent un caractère compétitif accru.For over a century, arginase has been recognised as a metalloenzyme, which plays an essential role in the urea cycle. Nevertheless, the demonstration of its role in the homoeostasis of nitrogen monoxide, and consequently in cardiovascular and infectious pathologies, as well as in the immune escape of tumours, is much more recent. Along with these findings, the development of inhibitors has accelerated. These inhibitors are however limited in structural diversity, efficacy and pharmacokinetic parameters. To date, several clinical trials are underway, but no drug targeting arginase is available on the market. The initial work, presented here, was devoted to the identification of arginase inhibitors of innovative structures through the screening of commercial metal-chelating fragments. Two of the three hits obtained were invalidated following their preparation in the laboratory. Investigations carried out on one of the commercial compounds led to palladium impurities discovery. This research also identified two palladium complexes inhibitors of arginase. The third touch has been mechanically investigated and confirmation, through laboratory preparation, is underway. The second work is inspired by arginase inhibitor polyphenols. The most active of them have in common catechol moiety. Following an in vitro and in silico study of the activity of this moiety on arginase, the exploration of several extension pathways of the latter has led to the preparation of two series of nitrogen analogues of piceatannol. Three compounds were obtained with an activity close to piceatannol, however, the latter show an increased competitive character