Simulation of bioprinted tissue morphogenesis

Ce manuscrit présente des méthodes computationnelles originales pour l’étude et la prédiction de la morphogenèse tissulaire à l’échelle de la cellule. L’étude de l’organisation multi-échelle du vivant par une approche systémique nécessite la formalisation de connaissances interdisciplinaires. Les modèles computationnels à base d’agents sont un outil de choix pour s’intéresser à l’émergence de phénomènes d'organisation dans des systèmes multicellulaires complexes. La nécessité de simuler des millions de cellules ayant des interactions mécaniques et chimiques à des échelles de l’ordre du centimètre et de l’heure avec une résolution au micromètre et à la minute dans des temps de simulation courts nous a poussés à concevoir des algorithmes pour une implémentation parallèle. Nous nous sommes appuyés sur des données provenant de modèles in vitro conçus par bio-impression et sur des outils d’observation de cellules vivantes pour étudier deux systèmes biologiques. Le premier est une population de kératinocytes en culture dans laquelle nous avons caractérisé différents phénotypes cellulaires et leur impact sur la dynamique de croissance de la population. Le second porte sur les interactions mécaniques entre un gel de collagène et des fibroblastes générant des réorganisations microscopiques de leur matrice extracellulaire fibreuse et des déformations macroscopiques du tissu. Une plateforme de conception de modèles computationnels et de simulation a été conçue pour s’intégrer dans un contexte où l’architecture initiale de constructions multicellulaires peut être contrôlée très précisément grâce à des outils de bio-impression et où la programmation de tissu devient réalisable.In this manuscript, original computational methods for the study and prediction of tissue morphogenesis at the cell level are presented. The study of the multi-scale organization of living organisms using a systemic approach requires the formalization of interdisciplinary knowledge. Agent-based computational models are a tool of choice for addressing the emergence of organizational phenomena in complex multicellular Systems. The need to simulate millions of cells having mechanical and chemical interactions at the centimeter and hour scales with a micrometer and minute resolution and with fast computing times led us to design algorithms that support parallel implementation. We used data collected from bioprinted in vitro models and live-cell imagery technics to study two biological systems, the first system is a population of cultured keratinocytes in which we have characterized different cell phenotypes and their impact on the population growth dynamics. The second system relates to the mechanical interactions between a collagen gel and fibroblasts generating microscopic reorganizations of their fibrous extracellular matrix and macroscopic deformations of the tissue. A framework for computational modeling and simulation has been designed to be integrated into a context where the initial architecture of multicellular structures can be controlled very precisely using bioprinting tools and where biological tissue programming becomes achievable