Impact of bone microenvironment in development of jaw osteosarcoma, therapeutic screening on preclinical models

L'ostéosarcome est la tumeur osseuse maligne primitive la plus fréquente. L'ostéosarcome des mâchoires (OsM) présente une survenue plus tardive que les ostéosarcomes des os longs (OsOL), un potentiel métastatique moindre et une survie supérieure. L'objectif de notre travail était de (i) créer des modèles murins d'OsM, (ii) de comparer le microenvironnement tumoral des OsM et des OsOL à partir des modèles précliniques et de tissue micro-arrays (TMA) issus de biopsies de patients, et (iii) de tester des molécules thérapeutiques. Des modèles syngéniques et xénogéniques originaux d'OsM ont été développés chez la souris. Ces modèles étaient semblables à la pathologie humaine en ce qui concerne les paramètres histomorphométriques. L'analyse des TMA a révélé des différences entre OsM et OsOL en ce qui concerne le remodelage osseux (RAN KL), la vascularisation (CD146+) et la présence de cellules géantes multinucléées (CD68+). La présence de macrophages (CD163+) était associée à une moindre survie globale des patients atteints d'OsM (p=0,02). Aucune corrélation n'a été trouvée entre l'infiltrat lymphocytaire T (CD8+/CD4+) et la survie des patients. L'utilisation de l'acide zolédronique dans le modèle xénogénique (HOS1544) d'OsM a montré une augmentation non significative de la croissance tumorale et une augmentation du nombre de métastases pulmonaires (p=0,02). Le ciblage de l'environnement immunologique pourrait représenter une piste prometteuse pour le traitement des OsM.Osteosarcoma is the most common primary cancer of bone. Jaw osteosarcoma (Jos) differs from long bones osteosarcoma (LBOs) in a later onset, a lower metastatic potential and a better overall survival. The aim of our work was to (i) develop specific animal models of JOs, (ii) compare the tumor microenvironment between the two sites in animal models and from human biopsies on tissue micro-arrays (TMA), and (iii) test new drugs in JOs. A syngenic and a xenogenic original models of Jos were created in mice. These models were similar to the human pathology regarding the morphometric analysis by microCT, and according to the pathologic parameters. The TMA analysis revealed differences between JOs and LBOs regarding the bone remodeling (RANKL), the vascularization (CD146+) and the presence of giant cells (CD68+). The identification of macrophages (CD163+) in human samples was associated with worse prognosis in patients with JOs (p=0.02). No correlation was found between the T lymphocytes (CD8+/CD4+) and the global survival of the patients. The use of zoledronic acid in the xenogenic model (HOS1544) of JOs induced a non-significant increase of tumor volumes in mice, and a significant increase in lung metastasis (p=0.02). Targeting the immunological environment could represent a promising approach for the treatment of JOs