Medidas de desfecho em ensaios clínicos randomizados de terapias modificadoras da doença para esclerose múltipla recidivante : uma revisão de escopo

Orientadora: Profa. Dra. Astrid Wiens SouzaCoorientadora: Dra. Rosa Camila LucchettaDissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Assitência Farmacêutica. Defesa : Curitiba, 04/03/2020Inclui referências: p. 77-113Resumo: Numerosos estudos avaliam terapias modificadoras da doença (TMDs) em pacientes com esclerose múltipla recidivante (EMR). No entanto, há heterogeneidade na mensuração e relato dos desfechos, que pode ser explicada pela ausência de um conjunto de desfechos principais - core outcome set (COS). A escolha do melhor conjunto de desfechos para um determinado estudo pode ser difícil, devido ao grande número de possíveis medidas reportadas na literatura. Por isso uma revisão de escopo (scoping review) pode permitir o adequado mapeamento das medidas de desfechos e ferramentas utilizadas para avaliação das TMDs. Assim, essa pesquisa teve como objetivo mapear as medidas de desfechos, respectivas definições, ferramentas de qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) e subgrupos populacionais avaliados em ensaios clínicos randomizados (ECRs) sobre EMR. Para isso, foi realizada uma scoping review, buscando registros em PubMed, Scopus e The Cochrane Controlled Register of Trials, e busca manual. Foi realizada uma análise descritiva-quantitativa das medidas de desfechos de eficácia clínica, segurança e ferramentas de QVRS que comparavam TMDs, além das definições e subgrupos populacionais. De 5.476 registros identificados, 226 foram incluídos, o equivalente a 76 estudos. A maioria dos registros compreendeu ECRs pivotais (43%), seguido de ECRs post-hoc (38%). Dos estudos incluídos, 89% relataram desfechos de eficácia clínica, 84% de segurança e 29% de ferramentas de QVRS. Foram encontradas 171 medidas diferentes de desfechos, dessas 77 eram de eficácia clínica, 21 de segurança e 30 reportes de QRVS. O desfecho mais reportado foi taxa anualizada de surto (ARR) (84%). Surto, que está presente na maioria das definições de desfecho de eficácia clínica, apresentou 36 variações. Progressão da incapacidade confirmada em 12 semanas (DPC12) e em 24 semanas (DPC24) foram as definições de medidas de eficácia clínica com mais variações (n = 10), seguidas por 'Proportion of patients with no evidence of radiological and clinic disease activity' (NEDA-CR) (n = 6). Dentre os desfechos de segurança, somente nove foram definidos, sendo o mais reportado (94%) proporção de pacientes com ao menos um evento adverso (AES) (n = 3). EuroQoL 5 dimension health utility (EQ-5D), EQ-5D visual analogue scale (VAS) e Fatigue Severity Scale (FSS) foram as ferramentas de QRVS mais utilizadas (27% dos estudos). Os subgrupos populacionais foram reportados em 18% de todos os registros, sendo identificadas 26 categorias: status da escala expandida da incapacidade (EDSS) basal foi o classificador mais reportado (73%), no entanto, apenas 36% dos estudos que utilizaram EDSS concordaram no corte utilizado (EDSS ? 3,5 e > 3,5). Essa revisão permitiu identificar que não há consenso sobre medidas de desfechos e definições, ferramentas de QVRS e subgrupos populacionais reportados nos estudos para avaliação das TMDs em EMR. Esse mapeamento pode facilitar a tomada de decisão de especialistas quanto à definição de um COS na EMR, em última instância otimizar a coleta e o reporte de um conjunto de dados mínimo essenciais, reduzir as discrepâncias de reporte e permitir a adequada comparação de TMDs e subgrupos populacionais quanto à eficácia, segurança e QVRS.Abstract: Numerous studies assess disease-modifying therapies (DMTs) in patients with relapsing multiple sclerosis (RMS). However, there is heterogeneity in the measurement and reporting of outcomes, which can be explained by the absence of a core outcome set (COS). The selection of the best set of outcomes for a given study can be difficult, given the large number of possible measures available in the literature. For this reason, a scoping review can provide an adequate mapping of the outcome measures and tools used to assess DMTs. Thus, this study aimed to map the outcome measures within their respective definitions, the health-related quality of life (HRQoL) tools, and population subgroups from randomized clinical trials (RCTs) on RMS. A scoping review was performed with searchesin PubMed, Scopus and The Cochrane Controlled Register of Trials, and manual search. A descriptive-quantitative analysis of the measures of clinical efficacy outcomes, safety and HRQoL tools, with the respective definitions and population subgroups of studies comparing DMTs was conducted. Of the 5,476 identified records, 226 were included, equivalent to 76 studies. Most records comprised pivotal RCTs (43%), followed by post-hoc RCTs (38%). Of the included studies, 89% reported outcomes on clinical efficacy, 84% on safety and 29% on HRQoL tools. Overall, 171 different outcome measures were found, of these 77 were of clinical efficacy, 21 of safety and 30 reports of HRQoL. The most reported outcome was the annualized relapse rate (84%). Relapse, which is present in most clinical efficacy outcome definitions, showed 36 variations. Progression of confirmed disability at 12 weeks (DPC12) and at 24 weeks (DPC24) were the measures of clinical effectiveness with the most variations in definitions (n = 10), followed by 'Proportion of patients with no evidence of radiological and clinic disease activity' (NEDA-CR) (n = 6). Among the safety outcomes, only nine were defined in the studies, being the proportion of patients with at least one adverse event (AES) the most reported (94%, n = 3). EuroQoL 5 dimension health utility (EQ-5D), EQ-5D visual analogue scale (VAS) and Fatigue Severity Scale (FSS) were the most reported HRQoL tools (27% of the studies). Population subgroups were reported in 18% of all records, with 26 identified categories: baseline EDSS was the most reported classifier (73%), however, only 36% of the studies using EDSS as a classifier agreed on the threshold (EDSS ? 3.5 and> 3.5). This review hightlighted the lack of consensus on outcomes and definitions, HRQoL tools and population subgroups reported in studies assessing DMTs in RMS. The map produced by this review can allow expert decision making on the definition of a COS in RMS; optimize data collection and reporting, reduce reporting discrepancies and allow proper comparison of DMTs and subgroups on efficacy, safety, and HRQoL