Assessing neuromuscular pathophysiology in Charcot-Marie-Tooth Type 1A Disease

Die Charcot-Marie-Tooth-Typ-1A-Erkrankung ist die häufigste erbliche bedingte Neuropathie ohne eine aktuell verfügbare ursächliche Therapie. Die vorliegende Arbeit überprüft, ob die hochauflösende Oberflächen-Elektromyographie mit Ableitung von 64 Kanälen eine effektive Methode zur Messung der Erkrankungsschwere darstellt, indem die elektrophysiologischen Eigenschaften einzelner motorischer Einheiten bei der Durchführung isometrischer Kontraktionen auf unterschiedlichen Kraftstufen bestimmt werden. Hierzu wurde die Elektromyographie simultan mit der ausgeübten Muskelkraft von zehn Patienten mit genetisch gesicherter Erkrankung und zehn gesunden Kontrollpersonen aufgezeichnet, während eine isometrische Dorsalflexion des Fußes bei verschiedenen Kraftniveaus durchgeführt wurde. Bei den Patienten war bei jeder Kraftstufe die aufsummierte gesamte elektrische Muskelaktivität in relativen Einheiten bezogen auf die normalisierte Maximalkraft größer als bei Probanden. Wie aus der Physiologie bekannt, feuerten die einzelnen Aktionspotentiale der motorischen Einheiten bei zunehmender Kraft mehr, bei den Patienten allerdings mit geringerer Zunahme. Dies lässt sich bei gleicher Kraftentwicklung nur durch Rekrutierung zusätzlicher motorischer Einheiten erklären. In den Messungen der Nervenexzitabilität, die bei fünf Patienten durchgeführt wurden, zeigten die entsprechenden mathematischen Modellierungen einen erhöhten elektrischen Zugang zur internodalen Membran, verbunden mit einem Anstieg der internodalen Gleichrichtungsströme nach außen und innen. Dieser Befund korreliert sehr gut mit der bekannten Strukturveränderung des Internodiums bei hereditären demyelinisierenden Neuropathien. Bei den Patienten spielt eine eingeschränkte Fähigkeit zur Erhöhung der Entladungsraten der motorischen Einheiten bei höheren Kraftstufen eine wichtige Rolle. Der Anstieg der Entladungsraten korreliert hierbei gut mit der Schwere der Erkrankung. Hiernach ist es möglich, dass erhöhte axonale Kaliumströme während des Demyelinisierungsprozesses zu den durch die hochauflösende Oberflächen-Elektromyographie gemessenen Änderungen des Kodierungsverhaltens im Sinne eines verringerten Anstiegs der Entladungsraten und einer früheren Rekrutierung weiterer motorischer Einheiten beitragen.Charcot-Marie-Tooth type 1A Disease is the most common hereditary neuropathy with actually no causal treatment. The thesis evaluates whether the high-density surface electromyography (Multi-Unit-sEMG) with recording of 64 channels is an effective tool to assess disease severity by analyzing the electrophysiological properties of individual motor units while performing isometric voluntary contractions on different force levels. Multi-Unit-sEMG and the applied forces on different force levels of 10 CMT1A patients and 10 healthy controls were recorded simultaneously. In the patient group, the voltage amplitudes of the EMG-Electrode at different force levels, normalized as a percentage of the amplitude at maximum force, were significantly higher compared with healthy subjects. As known from physiology, the motor units increased their discharge rates with higher forces, but with less extend in the patient group. Considering the same applied force, this can only be explained by the recruitment of additional motor units. In the nerve excitability recordings in five CMT1A patients, the corresponding mathematical modelling provided an increased electrical access to the internodal membrane, associated with an increase in the internodal outward and inward rectification currents. These findings correlate with the known structural changes of the internode in hereditary demyelinating neuropathies. In CMT1A patients, the limited ability to increase the discharge rates of motor units at higher force levels plays an important role. The slope of discharge rates correlates well with the disease severity here. According to these findings it is possible that increased axonal potassium currents as part of the demyelination process have a relevant influence on the changed rate coding behavior in terms of a reduced increase in discharge rates and an earlier recruitment of additional motor units